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Recibido: 22/10/2014

Aceptado: 15/05/2015

La oncoproteína E7 del virus de papiloma humano y su papel en la transformación celular

Human papillomavirus E7 oncoprotein and its role in the cell transformation

Verónica Vallejo-Ruiz,^a Noé Velázquez-Márquez,^b Patricia Sánchez-Alonso,^c Gerardo Santos-López,^a Julio Reyes-Leyva^a

^aLaboratorio de Biología Molecular y Virología, Centro de Investigación Biomédica de Oriente, Instituto Mexicano del Seguro Social, Metepec

^bFacultad de Medicina, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, Puebla

^cCentro de Investigaciones en Ciencias Microbiológicas, Instituto de Ciencias, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, Puebla

Puebla, México

Comunicación con: Verónica Vallejo-Ruiz

Teléfono y fax: 24 44 44 01 22

Correo electrónico: veronica_vallejo@yahoo.com; veronica.vallejor@imss.gob.mx

El genoma del virus de papiloma humano (VPH) codifica proteínas con actividad oncogénica, entre las que se encuentra la E7. Las características estructurales de la proteína E7 le confieren la capacidad de interactuar con una amplia gama de proteínas celulares, algunas de las cuales actúan como reguladores del ciclo celular y otras como factores de transcripción. A través de estas interacciones, la proteína E7 induce la progresión del ciclo celular de la fase de reposo (G1) a la de síntesis (S), la iniciación de la mitosis y la inhibición de la diferenciación celular; además, esta proteína genera inestabilidad cromosómica. La presente revisión tiene como finalidad describir las interacciones de la proteína E7 del VPH con diferentes proteínas celulares, así como su contribución al desarrollo del cáncer cervical.

Palabras clave: Proteínas E7 de papillomavirus, Papilomavirus, Cáncer cervicouterino.

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Human papillomavirus (HPV) genome codifies proteins with oncogenic activity, such as E7. Due to its structural characteristics, the E7 protein may interact with a great variety of cellular proteins. Some of these proteins act as cell-cycle regulators and other proteins function as transcription factors. These interactions play an important role in the induction of mitogenic pathways, in G1/S progression, and the inhibition of cellular differentiation, which increases chromosomal instability. The aim of this study is to describe the interactions of HPV E7 protein with different cellular proteins, and their contribution in the development of cervical cancer.

Keywords: Papillomavirus E7 proteins, Papillomavirus, Cervical cancer.

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El virus de papiloma humano (VPH) se considera el agente de transmisión sexual más común en todo el mundo. Múltiples estudios han asociado la infección causada por el VPH con el desarrollo de cáncer cervicouterino (CaCU) y lo han considerado como el principal factor etiológico de este tipo de cáncer.^1,2 La prevalencia del VPH en población abierta varía de manera importante en distintas partes del mundo, desde 1.4 % hasta 25.6 %.³ Estos valores se incrementan en mujeres con alteraciones neoplásicas y cáncer.^1,4 De hecho, más del 90 % de los casos de CaCU están relacionados con la presencia del VPH.^1,2

Los papilomavirus humanos han sido agrupados de acuerdo con su asociación con lesiones benignas o con tumores malignos, en virus de bajo y alto riesgo, respectivamente. Dentro de los VPH de alto riesgo se encuentran los tipos: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 58, 59, 67, 68 y 70, entre los cuales los tipos 16 y 18 son los de mayor prevalencia en lesiones malignas de cérvix. Por otro lado, los tipos 6, 11, 13, 44 y 74 se consideran de bajo riesgo, ya que generalmente se encuentran asociados a lesiones benignas.^2,4

Los VPH pertenecen a la familia Papillomaviridae, que incluye virus relativamente pequeños, sin envoltura, con diámetro de 55 nm. Tienen una cápside icosahédrica formada por 360 copias de la proteína L1 y 12 copias de la proteína L2, que se organizan en 72 capsómeros.⁵

El genoma del VPH es una molécula circular de ADN de doble cadena que está dividida en tres regiones: una región reguladora no codificante, que abarca cerca del 10 % del genoma y se denomina región larga de control (LCR; long control region); la región de genes de expresión temprana (E; early), denominados así porque codifican las proteínas no estructurales E1, E2, E4, E5, E6 y E7, que se expresan al inicio de la infección y están involucradas en la regulación de la replicación viral y en la oncogénesis; por último, se encuentra la región que contiene los genes de expresión tardía (L; late), que codifica las proteínas estructurales L1 y L2, las cuales constituyen la cápside viral.⁶

El potencial oncogénico de los VPH de alto riesgo reside en las oncoproteínas E6 y E7, que son las responsables de perturbar el control del ciclo celular y de iniciar la serie de alteraciones asociadas con la transformación celular.^7,8

La expresión de los oncogenes virales puede ser regulada por proteínas celulares y por proteínas codificadas por el virus, como la proteína viral E2, que actúa como factor transcripcional. La proteína E2 forma homodímeros que reconocen de manera específica las secuencias palindrómicas ACCGNNNNCGGT, localizadas en la LCR del genoma viral; su unión a este sitio induce la transcripción de E6 y E7.^9,10 Algunas proteínas celulares pueden favorecer la transcripción de genes virales, como es el caso de la proteína H-ras, que incrementa la transcripción de los oncogenes E6 y E7.¹¹

Las oncoproteínas virales interactúan con diversas proteínas que regulan la expresión genética y afectan el control del ciclo celular. Dada la importancia de la proteína E7 del VPH tipo 16 (el tipo más frecuente en los tumores malignos de cérvix), en esta revisión se describirán sus características estructurales y funcionales más importantes y su papel en la oncogénesis.

El gen E7 del VPH tipo 16 codifica para una fosfoproteína nuclear ácida de 98 aminoácidos. La proteína E7 posee similitud estructural y funcional con las proteínas transformantes E1A de adenovirus y el antígeno T de los poliomavirus.^12,13 La proteína E7 posee tres regiones conservadas (RC1, RC2 y RC3), nombradas así por su similitud en secuencia de aminoácidos con la proteína E1A de adenovirus. La RC1 de E7 está constituida por los residuos 1-15 del extremo aminoterminal. La RC2 está formada por los residuos 16-38 y contiene el motivo LXCXE, que establece interacciones de alta afinidad con la proteína de retinoblastoma (pRb).¹⁴ Finalmente la RC3 está constituida por los residuos 39-98 del extremo carboxilo terminal; esta región contiene dos motivos CXXC, los cuales forman una estructura de dedo de zinc, lo que le permite actuar como factor de transcripción.^15,16

La proteína E7 es estructuralmente dinámica, es decir, sufre transiciones conformacionales que le permiten establecer una serie ordenada de asociaciones con distintas proteínas que participan en el control del ciclo celular. El extremo N-terminal es el que le confiere plasticidad conformacional a la oncoproteína E7 y el que establece contacto con otras proteínas.^17,18 Estas propiedades de transición y plasticidad de E7 juegan un papel clave en su capacidad para interferir con diferentes procesos celulares y de esa forma iniciar la transformación maligna.

Uno de los procesos que dan origen a la transformación celular es la inhibición de pRb por la proteína E7 de los VPH de alto riesgo.¹⁹ La proteína pRb mantiene un bajo control del ciclo celular, ejerciendo una acción supresora sobre el factor de transcripción E2F, que cuando se encuentra libre promueve la expresión de numerosos genes involucrados en la progresión de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. La proteína pRb se une a E2F y forma un complejo (pRb/E2F) que mantiene secuestrado este factor de transcripción durante la fase G1 del ciclo celular (figura 1). La interacción de E7 con pRb conduce a la disociación del complejo pRb/E2F, a la degradación subsecuente de pRb y a la activación prematura de E2F, lo que motiva que se encienda la transcripción de numerosos genes requeridos por la célula para entrar a la fase S. Entre los genes activados por E2F se encuentran los que codifican las ciclinas A y E y las cinasas dependientes de la ciclina (CDK2). Las ciclinas son proteínas que regulan la transición entre distintas fases del ciclo celular debido a su función como factores de activación de cinasas.²⁰

Se ha descrito que la proteína E7 es capaz de inducir el marcaje de proteínas con ubiquitina al interactuar con culina 2, una proteína que forma parte del complejo ubiquitín-ligasa. La unión de E7 con culina 2 promueve una ubiquitinación atípica de las proteínas de la familia de retinoblastoma (pRb, p107 y p130), lo que conduce a su degradación en el proteasoma.^21-24

No solo la proteína E7 de los VPH de alto riesgo se une a los miembros de la familia de retinoblastoma; también la proteína E7 de VPH de bajo riesgo es capaz de asociarse con pRb y p130, lo cual provoca un decremento de involucrina, que es un marcador de diferenciación celular, aunque, la afinidad de E7 con pRb es 10 veces mayor en los VPH de alto riesgo que en los de bajo riesgo.²⁵

Los cambios en el proceso de diferenciación de las células infectadas con VPH son resultado de la unión de E7 con las proteínas de retinoblastoma, pero también de la actividad de la cinasa CKII,²⁶ que desempeña un papel importante en el control de la mitosis y en la proliferación celular.²⁷

Otro blanco fundamental de la oncoproteína E7 de los VPH de alto riesgo es la proteína Cdc25A. Esta es una tirosín-fosfatasa que se requiere para la transición de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. La Cdc25A remueve los grupos fosfato que mantienen inhibida la cinasa dependiente de las ciclinas (CDK2), lo que le permite entonces formar complejos de activación con las ciclinas A y E.^28,29 La proteína E7 del VPH tipo 16 puede actuar sobre el promotor del gen que codifica Cdc25A para inducir su transcripción y aumentar los niveles de la proteína30 o puede asociarse y activar directamente a la proteína Cdc25A o a los complejos ciclina A/Cdk2 y ciclina E/Cdk2, por medio de sitios de unión diferentes a los que utiliza para unirse a pRb.^30,31

La E7 también puede inhibir otros factores involucrados en la regulación del ciclo celular, lo cual incluye las proteínas p21cip1 y p27kip1, que reprimen la acción de Cdk2.^32,33 Todo esto concuerda con la activación atípica de Cdk2 en células que expresan la proteína E7 del VPH tipo 16; esta activación conduce a la inducción aberrante de centrosomas supernumerarios y a la aneuploidía. La inducción de anormalidades en los centrosomas mitóticos se lleva a cabo, en parte, por la asociación de E7 con la tubulina-gama, el regulador del centrosoma, y por la alteración concomitante del ensamblaje de tubulina-gama en los centrosomas, que conducen a la inestabilidad cromosomal.³⁴

Otro represor transcripcional inactivado por E7 es el factor E2F6, un miembro de la familia de los factores E2F que regula la fase-S.³⁵ Este factor actúa como represor independiente de las proteínas de retinoblastoma.^20,36 La abundancia de E2F6 parece ser menor en células infectadas con VPH o que expresan E7.³⁵

Como se mencionó anteriormente, la proteína E7 del VPH disocia los complejos pRb/E2F, que mantienen reprimido al factor transcripcional E2F durante la fase G1, pero, una vez disociado, E2F juega un papel crítico en la transcripción de genes que promueven la progresión del ciclo celular.

La proteína E7 también interactúa con otras proteínas reguladoras de la transcripción, como las proteínas de unión a caja TATA (TBP) y los factores de transcripción AP-1 y c-Myc. La interacción de E7 con estos factores de transcripción contribuye con el proceso de transformación maligna.

El factor transcripcional AP1 representa, junto con la proteína viral E2, un factor clave, aunque no único, para la inducción de la transcripción de los genes virales E6 y E7. La LCR de los VPH de alto riesgo tiene dos sitios de unión a AP1, uno localizado en el potenciador (enhancer) y otro en la región promotora, además de sitios de unión a otros factores transcripcionales. La inhibición de la interacción de AP1 a la LCR reduce la expresión de las proteínas E6 y E7, y la transformación maligna de las células infectadas con VPH.^37-39

La proteína E7 puede interactuar con el factor de transcripción AP-1 a través de su dominio tipo “dedo de zinc”, modulando, entre otras moléculas, la expresión de N-caderina, vía MEK-ERK.⁴⁰

También se ha identificado que la expresión de E7 provoca un incremento en los niveles de c-Myc. La proteína c-Myc es un factor transcripcional clave en la progresión del ciclo celular, su proliferación, metabolismo, transformación y apoptosis.^41-43 La proteína c-Myc es capaz de interactuar y formar complejos específicos con E7 del VPH tipo 18, promoviendo la unión de esta proteína al ADN y aumentando la actividad de transactivación de c-Myc. Se ha reportado recientemente que la capacidad de unión de Myc al promotor de la transcriptasa inversa de la telomerasa aumenta conforme aumenta la concentración de E7, y que la proteína E7 del VPH 16 coopera con la proteína c-Myc para inmortalizar queratinocitos humanos.^44,45 Los resultados encontrados muestran la importancia del efecto de la interacción E7/c-Myc sobre diversas vías celulares que tienen gran importancia en el desarrollo tumoral.

Como se describe previamente, la oncoproteína E7 es necesaria para la inducción y el mantenimiento de la transformación maligna; el desarrollo de vacunas terapéuticas contra el CaCU ha representado un reto en la investigación del cáncer. Uno de los esfuerzos se ha enfocado en el desarrollo de vacunas capaces de inducir una respuesta inmune específica contra las células tumorales. La oncoproteína E7 ha representado un blanco ideal para el desarrollo de inmunoterapias mediadas por linfocitos T-citotóxicos. Dado que la proteína E7 es un inductor pobre de la respuesta T citotóxica, se están desarrollando diferentes estrategias en el desarrollo de vacunas que generen mejores respuestas, como el uso de proteínas quiméricas con epítopes de la proteína E7 acopladas a nanopartículas; la fusión de E7 con una subunidad de la toxina de ricino, o bien el desarrollo de partículas semejantes a virus (VLP, por su siglas en inglés) también han representado una estrategia de vacunación segura y ambas se han realizado.^46-48

Recientemente mediante análisis proteómico, se identificó la interacción de diversas proteínas celulares con E7 de 17 tipos distintos de VPH. Este estudio demostró interacciones conservadas entre UBR4/p600 y E7 de los distintos tipos de VPH, mientras que ENC1 se une específicamente a E7 de VPH 18 y VPH 45, ambos del género alfa especie.⁴⁹

Conclusiones

La oncoproteína E7 de los VPH de alto riesgo ha sido ampliamente estudiada debido a sus implicaciones en el desarrollo del cáncer cervical. La importancia de la E7 se confirma por el hecho de que su expresión es constante en la mayoría de los tumores malignos positivos al VPH. La flexibilidad estructural de E7 la hace capaz de unirse a distintas proteínas que actúan como reguladores transcripcionales, activando o reprimiendo genes cuyo efecto biológico será reflejado en procesos celulares que contribuyen al desarrollo de la transformación maligna. Este importante papel de E7 en la patogénesis de la infección por VPH y en la oncogénesis la convierte en el blanco de estrategias terapéuticas para combatir el cáncer. En la actualidad se estudian diferentes formas de inhibir la función de la proteína E7 y es probable que a mediano plazo se encuentren algunos agentes terapéuticos que inhiban sus efectos en los pacientes con cáncer cervicouterino.

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