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APORTACIONES ORIGINALES

Recibido: 16/02/2016

Aceptado: 22/08/2016

Aplicación de una herramienta de predicción pronóstica en receptores de trasplante renal

Implementation of a clinical prediction tool in renal transplant recipients

Gustavo Martínez-Mier,^a Sandro Fabricio Ávila-Pardo,^a Marco Tulio Méndez-López,^b Luis Filadelfo Budar-Fernández,^b Ernesto Soto-Miranda,^b Paloma Itzel Romero-de Lara,^cFelipe González-Velázquez,^d Francisco Antonio Lajud-Barquín,^d Stefan Zilli-Hernández^d

^aDepartamento de Trasplante, Hospital Regional de Alta Especialidad de Veracruz "Dr. Virgilio Uribe", Secretaría de Salud de Veracruz, Veracruz, México

^bDepartamento de Trasplante, Hospital de Especialidades 14, Centro Médico Nacional “Adolfo Ruiz Cortines”, Instituto Mexicano del Seguro Social, Veracruz, México

^cDepartamento de Medicina Interna, Hospital Regional de Alta Especialidad de Veracruz "Dr. Virgilio Uribe", Secretaría de Salud de Veracruz, Veracruz

^dDivisión de Investigación, Instituto Mexicano del Seguro Social, Veracruz, México

Comunicación con: Gustavo Martínez-Mier

Teléfono: 229 932 7782

Correo electrónico: gmtzmier@gmail.com, gmtzmier@hotmail.com

Introducción: Kasiske desarrolló una herramienta para predecir el riesgo de pérdida del injerto a cinco años. Se analizaron los resultados utilizando este modelo.

Métodos: se incluyeron 109 pacientes trasplantados de donantes fallecidos. La probabilidad de sobrevida del injerto a cinco años fue calculada al momento del trasplante, a los siete días y al año. La prueba Z y las curvas ROC fueron utilizadas para diferencias de proporción y capacidad de discriminación.

Resultados: la media de edad del donador y del receptor fue 33.7 y 33.9 años, respectivamente. El 59.6% falleció de trauma. La media de años en diálisis fue de 3.7. El 22.9% tuvo retraso en la función del injerto. La probabilidad de sobrevida a cinco años del injerto en el momento del trasplante fue de 74.1%; siete días después fue de 74.9% y al año 76.4%. La sobrevida actuarial a cinco años del injerto fue 64.9%. No hubo diferencias entre la sobrevida del injerto y las probabilidades calculadas (prueba Z) con valor estadístico C de 0.54 ± 0.6 (intervalo de confianza al 95% [IC 95%] 0.42-0.65, p = 0.5) y 0.51 ± 0.6 (IC 95% 0.39-0.63, p = 0.7) para el tiempo de trasplante y al séptimo día. El valor estadístico C después del trasplante a un año fue de 0.68 ± 0.8 (IC 95% 0.52-0.84, p = 0.02).

Conclusión: existió una predicción modesta al calcular la sobrevida del injerto a cinco años a un año posterior al trasplante.

Palabras clave: Trasplante de riñón; Supervivencia de injerto

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Background: Kasiske developed a tool for predicting the risk of 5-year graft loss. We analyzed our results using this model.

Methods: 109 deceased donor kidney transplants were included. 5-year probability of graft survival was calculated during transplantation, seven days after transplantation and 1-year after transplantation. Z-test and ROC curves were used for proportion differences and discrimination ability.

Results: Mean age of donor and recipient was 33.7 and 33.9 years, respectively. 59.6% died due to trauma. Mean of years on dialysis was 3.7. 22.9% of patients had delayed graft function (DGF). Calculated 5-year probability of graft survival during transplantation time was 74.1%; 7 days after transplantation, 74.9%; and one year after transplantation, 76.4%. 5-year death censored graft survival was 64.9%. There were no differences between death-censored graft survival and calculated probabilities (Z-test), with a C-statistic value of 0.54 ± 0.6 (95%CI 0.42-0.65, p = 0.5) and 0.51 ± 0.6 (0.39-0.63, 95% CI, p = 0. 7) for transplant time and seven days after. C-statistic value 1-year after transplantation was 0.68 ± 0.8 (95%CI 0.52-0.84, p = 0.02).

Conclusion: Only calculated 5-year graft survival one year after transplantation had modest prediction ability.

Keywords: Kidney transplantation; Graft survival

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Introducción

El trasplante renal es el tratamiento de elección para los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal.^1,2 La falla del injerto es un resultado negativo que disminuye la sobrevida del receptor. Una forma de mejorar la sobrevida del injerto a largo plazo es identificar los factores que la afectan negativamente. Aunque los factores de riesgo individuales (edad del donador y receptor, comorbilidades, tipo de donador, terapia de sustitución renal, panel reactivo de anticuerpos y antígenos HLA) relacionados con la sobrevida del injerto se han estudiado anteriormente, la comprensión de cómo estos factores intervienen conjuntamente en la evolución del injerto en el trasplante de riñón es deficiente.^{3,4,5,6,7,8,9}

La estimación del riesgo de falla posterior a trasplante contribuye a que los médicos identifiquen factores y situaciones en los que el paciente requiera modificaciones al tratamiento médico a largo plazo. Se han desarrollado diferentes modelos matemáticos de predicción que usan variables previas y posteriores al trasplante para calcular el índice de sobrevida del injerto con resultados, probabilidades o proporciones de riesgo mixtos, los cuales en ocasiones son difíciles de aplicar.^{5,10,11,12,13,14,15,16,17} Kasiske et al.¹⁸ desarrollaron, a partir de variables del Renal Data System de Estados Unidos (USRDS), una herramienta simple para predecir la sobrevida del injerto después del trasplante renal. Para esto emplearon elementos independientes para la evaluación al momento del trasplante, a los siete días y un año después y estimaron el riesgo de pérdida del injerto dentro de los primeros cinco años. La practicidad del modelo nos llevó a determinar su aplicabilidad y su capacidad discriminante en nuestra población.

Métodos

Se realizó un estudio retrospectivo en dos centros de trasplante en Veracruz, México, con datos de pacientes trasplantados de donantes fallecidos de junio del 2003 a agosto del 2013. De acuerdo con la herramienta de predicción de riesgo de Kasiske,¹⁸ para estimar la sobrevida o la pérdida del injerto se aplicó el modelo en diferentes tiempos: 1) al momento del trasplante, 2) a los siete días de haber llevado a cabo el trasplante y 3) al año de haber practicado el trasplante. Los datos obtenidos de los expedientes incluyeron variables sociodemográficas, datos de los donadores, información relacionada con los receptores, inmunosupresión y la sobrevida del paciente y del injerto, respectivamente. Utilizando las variables incluidas en este modelo,¹⁸ se predijo la probabilidad de función a cinco años del injerto al momento del trasplante mediante la edad del donador, la causa de muerte de este, su historia de hipertensión arterial, el número de antígenos HLA, la edad del receptor, su raza, la etiología de la enfermedad renal, el número de trasplantes previos, los años en la terapia de sustitución renal, la presencia de anticuerpos contra hepatitis C y la cobertura del seguro del receptor (seguro público, privado o de otro tipo). Del mismo modo, las variables utilizadas para calcular la probabilidad de sobrevida a cinco años del injerto siete días después del trasplante fueron la función retardada del injerto, la tasa de filtración glomerular (TFGe, calculada a partir de la fórmula MDRD-4), la edad del donador, la edad del receptor, su raza, la etiología de su enfermedad renal, el número de años del trasplante y la terapia de sustitución renal. También se utilizaron las variables siguientes para estimar la probabilidad de injerto funcional a cinco años: la TFGe un año después del trasplante, el número de hospitalizaciones durante el primer año de trasplante, la raza, la edad del receptor, la cobertura de seguro (seguro público, privado o de otro tipo) y la etiología de la enfermedad renal. Para calcular el riesgo de sobrevida o pérdida del injerto se utilizó una calculadora en línea (http://www.txscores.org/) o una aplicación para dispositivos móviles (calculadora por QxMD software), la cual se obtuvo en la página web http://www.qxmd.com. En lo que respecta a la cobertura del seguro del destinatario, los pacientes que eran derechohabientes del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) se consideraron con la cobertura de Medicare y los pacientes no derechohabientes se consideraron con otro tipo de cobertura.

Análisis estadístico

Las variables continuas se describieron como media ± desviación estándar con límite inferior y superior. Las variables categóricas se describieron como frecuencias y porcentajes. Cada paciente tenía una probabilidad individual de función del injerto a cinco años, la cual se describió como porcentaje en cada cohorte independiente (momento del trasplante, siete días posteriores al trasplante y un año después). Se obtuvo el promedio de medias de la suma de todas las probabilidades porcentuales en cada momento.

La sobrevida del injerto no censurada, censurada para muerte con injerto funcional y la sobrevida del paciente se calcularon mediante curvas de Kaplan-Meier. Se comparó el porcentaje de sobrevida de injerto censurada a cinco años de sobrevida (obtenida por Kaplan-Meier) con las medias de probabilidad de sobrevida del injerto mediante la fórmula de Kasiske en cada cohorte utilizando la prueba Z en la proporción de dos poblaciones con una hipótesis de dos colas con un nivel de significación de 0.05. Con el fin de probar el rendimiento de la herramienta de predicción, se efectuó una correlación bivariada de Pearson en aquellos grupos en los que no hubo diferencias estadísticamente significativas en la prueba Z. Además, se emplearon curvas ROC para obtener un valor C estadístico y una compensación de la sensibilidad y la especificidad de cada cohorte (momento del trasplante, siete días después del trasplante y al año) contra la sobrevida (no censurada o censurada para muerte con injerto funcional) que no haya tenido diferencia estadísticamente significativa en la prueba Z. Un valor de p < 0.05 fue considerado estadísticamente significativo. Se utilizó el software SPSS, versión 21 para el análisis estadístico.

Resultados

Datos del donador y receptor/sobrevida del injerto y del paciente

Se incluyeron en el estudio 109 trasplantes de riñón de donantes fallecidos. La edad media del donador fue de 33.7 ± 14.7 años. Menos del 15% de los donantes tenían antecedentes de hipertensión y ninguno tenía antecedentes de diabetes. La causa más común de muerte del donante fue trauma (59.6%), seguido de accidente cerebrovascular, que representa el 36.6% de las muertes de los donantes. El rango de edad de los receptores fue de 16 a 67 años de edad, con 33.9 años de media. Eran varones 51% de los receptores (n= 56). Todos los receptores eran hispanos. El tiempo en terapia de sustitución renal fue de 3.7 ± 3.3 años y la mayoría de los pacientes estaban en diálisis en un periodo de entre uno y tres años. Solo nueve pacientes recibieron un trasplante previo y ocho pacientes tuvieron un trasplante de riñón previo. El basiliximab fue el agente de inducción más común en el 75.2% de los casos (n = 82), seguido de la timoglobulina en 18 pacientes (16.5%) y nueve pacientes (8.3%) no recibieron ningún agente de inducción. La ciclosporina se utilizó como inhibidor de la calcineurina en 74 pacientes (67.9%) y el tacrolimus en 35 pacientes (32.1%). Todos los pacientes recibieron micofenolato mofetil y esteroides.

Veinticinco pacientes (22.9%) tuvieron retardo de la función del injerto (diálisis durante la primera semana después del trasplante) y la TFGe la semana posterior al trasplante fue de 43.16 ± 21.1 (IC al 95% 10-91) mL/min/1.73 m². El 57.8% tenía una TFGe superior a 30 mL/min/1.73m² una semana después del trasplante. Setenta y cuatro pacientes tenían un injerto funcional un año después del trasplante. La media de TFGe al año fue de 56.09 ± 17.4 (IC al 95% 15.6-93.7) mL/min/1.73m². Las variables usadas en el cálculo de la sobrevida o en la pérdida del injerto en las cohortes de tiempo están descritas en los cuadros I, II y III. La sobrevida de los pacientes de uno a cinco años fue del 83.1 y 68.8%, respectivamente. La sobrevida no censurada del injerto a uno y cinco años después del trasplante fue de 76.5% y 56.7%, respectivamente. La sobrevida censurada para muerte con injerto funcional del injerto a un año fue del 85.6%, mientras que la sobrevida censurada para muerte con injerto funcional a cinco años fue de 64.9%.

Resultados de predicción

La probabilidad calculada a cinco años de sobrevida del injerto al momento del trasplante fue del 74.1% ± 6.4% (IC al 95% 52.5-85.6%), a los siete días después del trasplante fue 74.9% ± 11.7% (IC al 95% 30.6-90.1%) y a un año (n = 74) fue de 76.4% ± 12.09% (IC al 95% 13.3-88.7%). Hubo una diferencia estadísticamente significativa entre la probabilidad calculada a cinco años de la función del injerto al momento del trasplante (Z-score 2.7004, p = 0.006), siete días después del trasplante (Z-score 2.8323, p = 0.004) y al año después del trasplante (Z-score 2.7069, p = 0.006) en contra de la sobrevida no censurada del injerto a cinco años. En contraste, no hubo diferencias significativas entre el cálculo de la probabilidad de función del injerto a cinco años al momento del trasplante (Z-score 1.4752, p = 0.138), a los siete días del trasplante (Z-score 1.6094, p = 0.107) y un año después del trasplante (Z-score 1.629, p = 0.103) en contra de la sobrevida censurada para muerte con injerto funcional del injerto a los cinco años de la muerte censurada.

Correlación entre el modelo de predicción y la sobrevida

La correlación de Pearson no fue estadísticamente significativa en el modelo de predicción de sobrevida al momento del trasplante con la sobrevida censurada para muerte con injerto funcional (−0.035, p = 0.720), ni para el modelo de predicción de sobrevida a los siete días del trasplante (−0.024, p = 0.808). Existió una correlación negativa (mayor porcentaje de probabilidad de sobrevida del injerto mediante el modelo de menor pérdida de injerto censurada para muerte con injerto funcional) estadísticamente significativa (−0.394, p = 0.001).

Curvas ROC

Se realizaron curvas ROC para cada modelo de tiempo de predicción contra la sobrevida censurada para muerte con injerto funcional a los cinco años. El valor C obtenido en el momento de trasplante y siete días después fue de 0.54 ± 0.6 (IC al 95% 0.423-0.657) (p= 0.51) y 0.517 ± 0.6 (IC al 95% 0.399-0.635) (p = 0.77), ambos sin significación estadística. Por el contrario, el modelo de un año después del trasplante tuvo un valor C de 0.682 ± 0.81 (IC al 95% 0.524-0.841) (p = 0.023) con una probabilidad calculada de injerto funcional a cinco años de 73.8%, para sensibilidad de 82.5 % y especificidad de 58.8%. En las figuras 1, 2 y 3 se visualizan las curvas ROC para cada modelo. Hubo una diferencia estadísticamente significativa en la sobrevida censurada para muerte con injerto funcional a cinco años cuando a los pacientes se les había calculado la probabilidad de más de 73.8% un año después del trasplante (87.1% por Kaplan-Meier) en comparación con los pacientes con una probabilidad calculada de menos de 73.8% un año después del mismo (46.4% en Kaplan-Meier) (p = 0.0001) (figura 4).

Discusión

Los resultados de nuestro estudio demuestran que el modelo desarrollado por Kasiske et al.¹⁸ tiene una pobre habilidad para determinar el riesgo de pérdida del injerto cuando el cálculo se realiza al momento del trasplante y siete días después del mismo. Sin embargo, cuando se emplea este modelo con los datos de un año después del trasplante existe una moderada capacidad de predecir la sobrevida del injerto en nuestra población. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que intenta validar este modelo en una población única fuera de los Estados Unidos.

Pese a que existen diferentes modelos para calcular y predecir la sobrevida del injerto,^{6,10,11,12,13,14,15,16} decidimos utilizar este modelo, ya que predice la sobrevida/pérdida del injerto a cinco años en tres diferentes marcos de tiempo de manera individual en cada paciente. Además, incidió en que utilizáramos este modelo de predicción el hecho de que tiene varias diferencias con otros previamente publicados, tal y como mostramos a continuación:

La mayoría de ellos calcula el desenlace solo al momento del trasplante^{5,10,11,12,13,14} y solo algunos utilizan datos obtenidos un año después del trasplante.^15,16,17

Algunos modelos tienen como resultado principal la disfunción del injerto, la TFGe a los seis meses y la sobrevida.^5,14,17

Algunos modelos confían en un sistema de puntuación basado en riesgos o momios sin poseer una calculadora de fácil acceso y amigable para el usuario^11,14,15,16 y solo unos cuantos poseen un sistema de puntos.^5,10,12,17 Además, algunos de ellos incluyeron donadores vivos en su concepción.^13,17 Aunque la herramienta de predicción de Kasiske nos confirió ventajas por las diferencias previamente descritas, solo se obtuvo una modesta habilidad de predicción en un solo periodo (un año después del trasplante).

Se realizó una búsqueda en Medline tratando de encontrar estudios que emplearan este modelo de predicción y no encontramos ninguno para comparar. No obstante Kasiske et al.¹⁸ lo aplicaron en cinco centros seleccionados de manera aleatoria con un número variable de pacientes (desde 41 hasta 451). Existió un buen grado de discriminación al momento del trasplante (valor promedio bajo la curva de 0.65 ± 0.04, IC al 95% 0.61-0.7) y siete días después del trasplante (0.654 ± 0.04, IC al 95% 0.6-0.72) cuando se suman todos los centros de trasplante. Nuestro valor C utilizando curvas ROC en estos marcos de tiempo no se consideró con habilidad predictiva; sin embargo, un año después del trasplante obtuvimos una capacidad de predicción (0.682) igual al valor C promedio obtenido por los centros individuales en los que se probó el modelo (0.682 ± 0.05, IC al 95% 0.64-0.78). Así, esto se refleja en la correlación negativa obtenida en nuestros resultados (a mayor posibilidad de sobrevida, menor pérdida del injerto).

Dado que esta herramienta de predicción no pudo estimar con buena discriminación la probabilidad de sobrevida del injerto a cinco años al calcularse al momento del trasplante y siete días después del mismo, se debe prestar atención a otras variables que no estén incluidas en este modelo y que son utilizadas en otros, como la creatinina y la antropometría del donador.^4,5,12 Además, las comorbilidades previas al trasplante del receptor, su estado nutricional y su fragilidad al momento del trasplante pueden tener un papel más significativo en la sobrevida de nuestra población al momento del trasplante, tal y como se ha descrito previamente.^14,19,20 Por el contrario, como la TFGe ha sido utilizada en muchos otros modelos de predicción con un gran peso para predecir la sobrevida del injerto a largo plazo,^1,16 se asumiría que la sobrevida del injerto a largo plazo después de un año es influenciada por factores que afectan de manera directa a la TFGe, como el rechazo agudo, el régimen de inmunosupresión y otras lesiones del injerto.^14,15,16 Con base en estas consideraciones la aplicación de esta herramienta debe hacerse con cierto escepticismo hasta que podamos establecer nuestras propias variables predictoras de sobrevida del injerto en la población mexicana.

Conclusión

Podemos concluir que un modelo predictor desarrollado a partir de los datos de la USRDS para estimar la sobrevida del injerto a cinco años tiene una modesta habilidad de discriminación cuando se calcula un año después del trasplante en una población particular de receptores de trasplante renal. Otras variables o modelos de predicción deben de ser utilizados para identificar el beneficio potencial de estimar las probabilidades de sobrevida del injerto a largo plazo en nuestra población.

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