El uso de biomarcadores en cáncer de mama

ER-alfa, PR, HER2

Actualmente en la práctica clínica se utilizan biomarcadores como ER-alfa, PR y HER2. El estado de ER-alfa se ha utilizado para predecir respuesta tumoral a la terapia endócrina con tamoxifeno o inhibidores de aromatasa y como factor pronóstico para recurrencia temprana y desenlace a largo plazo.^2,5,6 El PR es regulado por estrógeno, por lo que su expresión es un indicador de buen funcionamiento de la vía de ER; los tumores ER-alfa+/PR- responden menos a tamoxifeno que aquellos positivos a ambos receptores.^2,5,6 Está recomendado determinar el estado de ER y PR en todos los cánceres de mama invasivos y en las recurrencias, mediante inmunohistoquímica (IHQ); se considera un resultado positivo si hay al menos 1% de núcleos de células tumorales inmunorreactivos.²³

La sobreexpresión de HER2 se utiliza como indicador de mal pronóstico y predictor de respuesta a tratamiento sistémico con trastuzumab.^2,5,7,8 Se recomienda que el estado de HER2 se determine mediante inmunohistoquímica en todos los tumores de cáncer de mama con componente invasivo, ya sea en el tumor primario o en la recurrencia, considerando un resultado negativo con una expresión de 0 o 1+ y un resultado positivo con 3+ (tinción circunferencial completa e intensa de la membrana en más de 10% de las células tumorales).²⁴ En los casos en que el resultado sea equívoco (IHQ 2+) se debe realizar un ensayo de amplificación del gen HER2 en la misma muestra usando hibridación in situ (ISH); cuando se obtenga un resultado de ISH de más de seis copias del gen HER2 por núcleo o una razón de ISH ≥ 2.0 (señales del gen HER2 en razón de las señales del cromosoma 17) con un promedio de cuatro copias o más de HER2 por célula, se considerará positivo.²⁴

En el 2000, Perou et al. describieron los subtipos moleculares intrínsecos del cáncer de mama mediante microarreglos de expresión génica: luminal, similar a basal, sobreexpresión de HER2 y similar a normal;²⁵ posteriormente, subclasificaron los tumores luminales en A y B.²⁶ Los subtipos difieren en su complejidad genómica, alteraciones genéticas y pronóstico, con mejores tasas de supervivencia en pacientes con tumores luminal A comparados con los otros subtipos³ y mayor sensibilidad a quimioterapia neoadyuvante en los tumores triples negativos y con sobreexpresión de HER2.²⁷ Sin embargo, los perfiles de expresión génica son de utilidad limitada en la práctica clínica por su alto costo y el tiempo de realización. Por esta razón, desde 2011 el Consenso de St. Gallen propuso caracterizar los subtipos moleculares mediante la evaluación por inmunohistoquímica de ER, PR, HER2 y Ki-67, un marcador de proliferación.^14,28

Como se mencionó previamente, la diferenciación entre luminal A y luminal B tiene implicaciones terapéuticas y pronósticas; de ahí que sea importante para ello utilizar el índice de proliferación Ki-67. Este debe ser alto para indicar que se trata de un tumor luminal B. Se recomienda que el índice de Ki-67 se exprese como porcentaje de células teñidas positivamente del número total de células invasivas en el área evaluada, la cual debe ser, en secciones completas, de al menos tres campos de alto poder (con objetivo 40x) y deben contarse al menos 500 células invasivas malignas.⁹

Sin embargo, el punto de corte para definir alto o bajo Ki67 ha cambiado con el tiempo.¹⁰ En 2011, el Consenso de St. Gallen definió como “baja proliferación” tumores con expresión de Ki-67 < 14%;^10,28 en 2013 durante la Conferencia de St. Gallen la mayoría de los panelistas votó por un punto de corte ≥ 20% para considerar un Ki-67 alto¹¹ y dos años después, durante la conferencia llevada a cabo en 2015, se decidió el uso del valor de la mediana de Ki-67 de cada laboratorio local como el punto de corte.¹² El Grupo Europeo de Marcadores tumorales (EGTM, por sus siglas en inglés) propone que Ki-67 debe ser usado en combinación con otros factores pronósticos establecidos para determinar el pronóstico de las pacientes, específicamente si los valores son bajos (< 10% de células teñidas) o altos (> 25% de células con tinción).¹³

De esa manera, aquellos tumores ER+, PR+, HER2- y Ki-67 con un porcentaje bajo de expresión corresponden al subtipo luminal A y aquellos ER+, PR+/, HER2+/- y con porcentaje de expresión alto de Ki-67, al luminal B. Los otros grupos quedan conformados por aquellos tumores que sobreexpresan HER2 y los triples negativos (que no expresan ER, PR ni HER2).³ Lo anterior permite tener un subrogado de la clasificación molecular del cáncer de mama mediante inmunohistoquímica, a un menor costo y de forma más sencilla, con la finalidad de poder brindar a las pacientes un tratamiento más específico y definir su pronóstico, de acuerdo con los biomarcadores antes mencionados que exprese su tumor.

Paneles multigenes

Las firmas multigénicas cada vez se utilizan más en la práctica clínica y varias guías o consensos señalan la importancia de su uso por la información que aportan en cuanto a pronóstico en las pacientes y a la toma de decisiones en cuanto a tratamiento.^13,15 Todas proveen información pronóstica sobre supervivencia libre de recurrencia, independientemente de los factores pronósticos tradicionales como tamaño tumoral, grado del tumor y estado de ganglios linfáticos.¹³ La mayoría han sido descubiertas y validadas en pacientes entre 40 y 65 años de edad, con cáncer de mama ER+, HER2- y ganglios linfáticos negativos (Cuadro II); después de varias evaluaciones, Oncotype DX, MammaPrint, EndoPredict y Prosigna también resultaron ser pronósticos en pacientes con ganglios positivos (1-3 ganglios con metástasis).¹³

Cuadro II. Paneles multigenes

Aunque en un principio estas firmas génicas fueron implementadas para determinar el pronóstico, recientemente se han llevado a cabo estudios que muestran su utilidad para ayudar en la toma de decisiones con respecto a la administración de quimioterapia adyuvante en mujeres recientemente diagnosticadas con cáncer de mama.¹³ En el Consenso de St. Gallen de 2017 se llegó a la conclusión de que todas las pruebas multigénicas ayudan a decidir si se puede omitir la quimioterapia en pacientes con tumores ER+, HER2- pN0 (sin afectación a ganglios linfáticos) en estadio temprano.¹⁴ La Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO, por sus siglas en inglés) recomienda el uso de Oncotype DX, EndoPredict, MammaPrint, PAM50 y Breast Cancer Index en pacientes ER/PR+, HER2- sin afectación a ganglios linfáticos para dirigir las decisiones en cuanto al uso de quimioterapia sistémica.¹⁶ A la fecha, solo uPA/PAI-1, Oncotype DX y MammaPrint han sido estudiados en cuanto a su valor clínico como parte de ensayos clínicos aleatorizados. Prosigna, EndoPredict y Genomic Grade Index son estudiados en ensayos clínicos en curso.¹³ Sin embargo, hasta el momento ninguna firma génica está recomendada para usarse como biomarcador con valor predictivo para respuesta a cierto tratamiento específico con quimioterapia.¹³

Algunas limitantes de estas firmas multigénicas son la variación en los puntos de corte entre estudios, qué hacer con las pacientes con riesgo intermedio y algunas relacionadas con la metodología empleada.¹⁷ Otra limitante es que la mayoría han sido desarrollados y validados en pacientes de población europea o norteamericana.¹³

BRCA1 y BRCA2

Tanto BRCA1 como BRCA2 son genes supresores tumorales que codifican para proteínas del mismo nombre que participan en la activación y regulación transcripcional, reparación de daño al ADN, control del ciclo celular, proliferación y diferenciación celular.^5,19

La prevalencia de mutaciones germinales en BRCA1 y BRCA2 se estima en 1/980 y 1/735 de la población general, respectivamente.²⁰ Cerca de 40% de los casos de síndrome de cáncer de mama-ovario hereditario se asocian con mutaciones o variantes patogénicas germinales en estos dos genes, los cuales se heredan de forma autosómica dominante (riesgo para la descendencia de 50% de heredar la mutación).²¹ Dichas mutaciones germinales conllevan una susceptibilidad para desarrollar cáncer de mama (riesgo acumulado a los 70 años, de 39-59% para BRCA1 y de 45-55% para BRCA2), ovario (riesgo acumulado a los 70 años, de 39-59% para BRCA1 y de 11-18% para BRCA2), próstata, páncreas y melanoma.²⁰

Además de poder llevarse a cabo cirugías reductoras de riesgo en pacientes con el diagnóstico de un síndrome de cáncer de mama-ovario hereditario por mutación en alguno de estos dos genes, como mastectomía bilateral o contralateral o salpingooferectomía bilateral, el determinar si una paciente tiene una mutación germinal ya sea en BRCA1 o BRCA2 puede servir también para poder hacer uso de un tratamiento específico con inhibidores de PARP (poli-ADP-ribosa-polimerasa). Estos inhibidores de PARP funcionan mediante un mecanismo de letalidad sintética, en el cual se impide la reparación de rupturas de ADN de cadena simple, que posteriormente se convierten a rupturas de doble cadena, lo que eventualmente lleva a la muerte celular por apoptosis, ya que las células que tienen una mutación en BRCA1 tienen una recombinación homóloga deficiente (mecanismos por los que se reparan las rupturas de doble cadena en el ADN).³⁴ En 2009 se publicaron los primeros ensayos clínicos con inhibidores de PARP en pacientes con tumores sólidos y mutaciones germinales en genes BRCA.³⁵ Actualmente la FDA (Food and Drug Administration) y la EMA (European Medicines Agency) han aprobado el uso del inhibidor de PARP, olaparib, tanto para mantenimiento como para tratamiento del cáncer de ovario. Específicamente, la FDA ha aprobado el uso del olaparib como terapia de mantenimiento en todas las mujeres con cáncer de ovario con tratamiento previo con platino, sin importar si se tiene mutación germinal o en el tumor (somática) en genes BRCA.³⁴ También ha sido aprobado como monoterapia en pacientes con mutaciones germinales en BRCA1 o BRCA2 con cáncer de ovario que han recibido ≥ 3 líneas de quimioterapia.³⁵ En 2019, la EMA aprobó el uso del olaparib como segunda línea de tratamiento en cáncer de mama localmente avanzado o metastásico posterior a tratamiento con antraciclinas o taxanos.³⁴

Otros inhibidores de PARP, como rucaparib, niraparib y talazoparib, también ya han sido aprobados por esas dos agencias, con sus respectivas indicaciones de uso.³⁴