Tratamiento con el anticuerpo contra el receptor de la interleucina 6 en pacientes con COVID-19, ¿clave para reducir la mortalidad?

La interleucina 6 (IL-6) es un miembro de la familia de las citocinas proinflamatorias. Induce la expresión de una variedad de proteínas implicadas en la inflamación aguda y desempeña un papel importante en la proliferación y la diferenciación de células en los humanos. La señalización de la IL-6 está mediada por un complejo de IL-6, el receptor transmembrana de IL-6 (mIL-6R) o con formas solubles de IL-6R (sIL-6R) y la molécula de subunidad transductora de señal gp130. La señalización de la IL-6 puede ocurrir de tres maneras: unión de la IL-6 al mIL-6R (clásico), al sIL-6R (trans-señalización) o a través del IL-6R a gp130 en células localizadas cercanas (trans-presentación). Estas vías, y el hecho de que gp130 se expresa de forma ubicua, son las responsables de las funciones pleiotrópicas de la IL-6.¹ Entre otros, el tocilizumab (anticuerpo anti-IL-6R humanizado) ha sido aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide, el síndrome de liberación de citocinas y la enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática.²

Zhang et al.³ proponen que el antagonista del IL-6R tocilizumab puede ser clave para reducir la mortalidad durante el síndrome de liberación de citocinas reportado para la COVID-19 grave. Sin embargo, en su artículo no describen ningún caso, dado que es una revisión, y explican de forma genérica el papel de la IL-6 y sus implicaciones en el tratamiento de algunas enfermedades, enfocándose en promover el uso de anti-IL6R para la COVID-19. Por su parte, Xu et al.⁴ hacen referencia a una serie de casos con 21 pacientes que se llevó a cabo en China, en la que incluyeron pacientes con COVID-19 y los dividieron en graves y críticos (grave, si el paciente presentaba respiraciones cortas, frecuencia respiratoria > 30 por minuto, saturación < 93% en reposo y PaO₂/FiO₂ < 300 mmHg; crítico, si el paciente tenía falla respiratoria con requerimiento de ventilación mecánica, shock y presencia de otra falla orgánica, además de la respiratoria). Los pacientes recibieron 400 mg de tocilizumab. La respuesta reportada fue que luego de algunos días de tratamiento la fiebre remitió, el requerimiento de oxígeno se redujo y los hallazgos de las tomografías mejoraron en el 91% de los pacientes, todo esto correlacionado con mejoría de la función respiratoria, defervescencia rápida y egreso con éxito. Cabe mencionar que la mayoría de los pacientes recibieron solo una dosis. Desde el punto de vista de laboratorio, los linfocitos regresaron a sus cifras normales y la proteína C disminuyó. El problema de este trabajo es que los valores pretratamiento de IL-6 tuvieron una media de 132 pg/ml (muy bajos para las cifras habituales de inflamación) y no se realizaron estudios de IL-6 después del tratamiento. De hecho, el incremento de la IL-6, junto con la elevación de la proteína C reactiva, la troponina y la mioglobina, son predictores de mal pronóstico en los pacientes con COVID-19, de acuerdo con los hallazgos de un estudio de 150 pacientes en quienes la mortalidad fue del 45%, además de que en aquellos que fallecieron el incremento de IL-6 con respecto a los que no fallecieron tuvo una diferencia estadísticamente significativa.⁵ La falta de un grupo de comparación limita la interpretación de los efectos específicos producidos por el anti-IL-6R, por lo que estos datos deben tomarse con reserva hasta que se disponga de informes más rigurosos. En China se encuentran en desarrollo varios ensayos clínicos con tocilizumab, solo o en combinación, en pacientes con COVID-19 con neumonía grave (NCT04310228, ChiCTR200002976); adicionalmente, el uso de este anticuerpo se encuentra incluido en las guías clínicas de tratamiento para la COVID-19 en China.

El hecho de que las citocinas sean pleomórficas y redundantes nos hace considerar como muy aventurada la propuesta de que el bloqueo del IL-6R únicamente pueda detener la tormenta de citocinas y hacer que el paciente mejore. Es importante considerar que existen otro tipo de alteraciones que tienen que ver con el mal pronóstico de los pacientes con COVID-19; por ejemplo, la disfunción de linfocitos y la falla respiratoria (por su capacidad neuroinvasiva), entre otras alteraciones.⁶

De acuerdo con lo anterior, consideramos que es necesaria más evidencia científica y estudios clínicos más profundos y con mejor diseño que permitan evaluar la pertinencia del tratamiento con antagonistas del IL-6R en los pacientes con COVID-19.