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ARTÍCULOS DE OPINIÓN

Recibido: 27/05/2016

Aceptado: 06/07/2016

Síndrome autoinmune/inflamatorio inducido por adyuvantes. ¿Una nueva entidad clínica?

Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. A new clinical entity?

Belkis Ferrer-Cosme,^a Damiana Téllez-Martínez,^b Alexander Batista-Duharte^b

^aDepartamento de Inmunología, Hospital Clínico-Quirúrgico “Saturnino Lora”, Santiago de Cuba, Cuba

^bLaboratório de Imunología Clínica, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade Estadual Paulista (UNESP), Araraquara, São Paulo, Brasil

Comunicación con: Alexander Batista-Duharte

Correo electrónico: batistaduhartea@gmail.com

Recientemente Shoenfeld y Agmon-Levin han propuesto una nueva entidad clínica denominada síndrome autoinmune/inflamatorio inducido por adyuvantes (ASIA, por sus siglas en inglés), el cual incluye cuatro entidades denominadas: 1) siliconosis, 2) síndrome de la guerra del Golfo, 3) miofascitis macrofágica y 4) fenómeno posvacunación asociado a adyuvantes. Todos ellos tienen un denominador común: una exposición previa a inmunoadyuvantes y además comparten varios criterios clínicos asociados a inflamación crónica y reacciones autoinmunes. Esta propuesta aún debe ser validada por la comunidad científica, pero hoy en día es un tema de intenso debate en la literatura biomédica y en varias conferencias internacionales. En esta revisión, se analizan las características de este síndrome, los mecanismos actuales posiblemente implicados en la patogénesis y los más recientes informes sobre ASIA asociada a vacunas y a algunas sustancias extrañas.

Palabras clave: Autoinmunidad; Adyuvantes inmunológicos

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Recently Shoenfeld and Agmon-Levin proposed a new clinical entity called autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA), which includes four clinical entities called: 1) siliconosis, 2) Gulf War syndrome, 3) macrophage myofasciitis) and 4) post-vaccination phenomenon associated with adjuvants. They all have a common denominator: a prior exposure to immunoadjuvants, and, in addition, they also share several clinical criteria associated to chronic inflammation and autoimmune reactions. This proposal still needs to be validated by the scientific community, but nowadays is a topic of hot discussion in the literature and in various international conferences. In this revision article, we analyze the characteristics of this syndrome, the current mechanisms possibly involved in the pathogenesis, and the more recent reports regarding ASIA associated to vaccine and some foreign substances.

Keywords: Autoimmunity; Immunologic adjuvants

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Introducción

El desarrollo de una enfermedad autoinmune depende de la confluencia de varios factores, como la susceptibilidad genética, los factores ambientales y los trastornos en la regulación de la respuesta inmune, entre otros.¹ Hoy se debate el papel de las vacunas como posible factor inductor de trastornos autoinmunes. Sin embargo, la baja frecuencia de los reportes de asociación, el escaso conocimiento de los posibles mecanismos involucrados, así como insuficiencias en los sistemas de vigilancia posterior a la vacunación, conllevan a que aún no exista una conclusión definitiva sobre una posible relación causal entre vacunas y autoinmunidad.²

En el año 2011, Shoenfeld y Agmon-Levin propusieron una nueva entidad denominada síndrome autoinmune/inflamatorio inducido por adyuvantes o ASIA (del inglés autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants). Estos autores tomaron como base la observación de cuatro entidades clínicas directamente asociadas a la estimulación prolongada de la respuesta inmune por adyuvantes; esas entidades se acompañan de signos y síntomas característicos de enfermedades autoinmunes.³ Decenas de artículos en los que se debate este tema han sido publicados en los últimos años y aún existen criterios divididos sobre si se acepta o no esta propuesta. En el presente trabajo se realiza una actualización sobre este tema y se ofrecen consideraciones con el objetivo de estimular el debate y la reflexión entre los especialistas en esta área.

Adyuvantes inmunológicos. Clasificación y mecanismos de acción

Los adyuvantes (del latin adjuvare, ayudar) son substancias de estructura química muy diversa, usadas para reforzar la respuesta inmune contra un antígeno administrado simultáneamente. Estos compuestos normalmente se utilizan con varios propósitos: 1) para formar parte de vacunas humanas o veterinarias, con el objetivo de potenciar una respuesta inmune y una memoria inmunológica más eficiente; b) para producir anticuerpos poli y monoclonales para diferentes usos; c) como herramientas para estudiar la respuesta inflamatoria y obtener biomodelos de autoinmunidad; d) en ensayos toxicológicos como controles positivos de hipersensibilidad retardada.⁴

Los adyuvantes son capaces de estimular inicialmente la inmunidad innata por medio del reconocimiento de receptores de reconocimiento de patrones (PRR, por sus siglas en inglés: pattern recognition receptor), proteínas presentes en las células del sistema inmunitario, como los fagocitos, para identificar moléculas asociadas con patógenos microbianos o estrés celular. Estas proteínas incluyen los receptores tipo Toll (con la familia TLR1-9), los receptores intracelulares Nod (que incluyen el conocido inflamasoma Nalp3), los receptores RIG y las lectinas tipo C.⁵

Varios autores han propuesto diferentes clasificaciones de los adyuvantes atendiendo a su origen; se trata de mecanismos de acción y propiedades físico-químicas. Sin embargo, las clasificaciones más utilizadas son la de Schijns y la de O’Hagan y Valiante, las cuales se basan en aspectos funcionales.⁵ Schijns categoriza estas moléculas como: 1) facilitadores de la señal 1 (presentación de antígenos a los linfocitos T a través de las células dendríticas, macrófagos o linfoctos B, denominadas células presentadoras de antígeno), 2) facilitadores de la señal 2 (coestimulación) y 3) facilitadores de la señal 3 (polarización hacia linfocitos Th1/Th2)⁶ y más recientemente se han mencionado otras poblaciones, que incluyen Th17 y Treg.⁵ Por su parte, O’Hagan y Valiante clasificaron los adyuvantes en: 1) inmuno-potenciadores (IP) y 2) sistemas de liberación (SL).⁷

El hidróxido de aluminio ha sido el único adyuvante autorizado para uso en vacunas humanas desde 1926 y ha sido considerado por muchos años como seguro. Sin embargo, estudios más recientes han puesto en evidencia su toxicidad a corto, mediano y largo plazo, así como posibles vínculos con fenómenos autoinmunes.^8,9 Esto ha motivado la búsqueda de nuevos adyuvantes para aumentar la eficacia de la inmunoestimulación, con menor toxicidad en las vacunas contemporáneas. En la actualidad existe un gran número de adyuvantes en fase experimental, pero solo unos pocos han sido aceptados para su uso en vacunas humanas (cuadro I).^5,10 El principal motivo de la gran resistencia de las entidades reguladoras para aceptar nuevos adyuvantes es la toxicidad. Estos componentes, a la vez que mejoran la respuesta inmune de las vacunas, también son los principales responsables de las reacciones locales y sistémicas posteriores a la vacunación.^11,12 Más adelante analizaremos su papel en el desarrollo de eventos autoinmunes.

Síndrome autoinmune/inflamatorio inducido por adyuvantes

El ASIA, incluye según Shoenfeld y Agmon-Levin, cuatro entidades clínicas denominadas: 1) siliconosis; 2) síndrome de la guerra del Golfo; 3) miofascitis macrofágica y 4) fenómeno posvacunación asociado a adyuvantes. Estas entidades comparten varios criterios clínicos y tienen como denominador común la exposición previa a inmunoadyuvantes. Estos autores propusieron una guía con criterios mayores y menores para facilitar su diagnóstico (cuadros II y III).³

Siliconosis

La silicona se ha utilizado ampliamente para la elaboración de implantes médicos, fundamentalmente de mama. Este material era considerado inerte, pero en 1964, Miyoshi et al. reportaron una serie de pacientes con diversos síntomas asociados a trastornos inmunológicos después de recibir tratamiento con silicona para mamoplastia. Ellos denominaron esta condición como “enfermedad adyuvante humana”.¹³ Desde entonces se han reportado numerosos casos y series de casos de trastornos autoinmunes granulomatosos y sistémicos relacionados con el uso de la silicona en implantes.^14,15 La siliconosis se caracteriza clínicamente por dolores musculares, fatiga, depresión, resequedad ocular y bucal, parestesia, afecciones cutáneas diversas, adenomegalia axilar, fiebre, alopecia, cefalea, rigidez matinal y otros trastornos inespecíficos.^16,17

Un estudio realizado por O´Hanlon et al. evidenció que los pacientes que desarrollaron miopatía inflamatoria tras recibir implantes de silicona tuvieron mayor frecuencia de HLA-DQA1*0102 (razón de momios [RM] = 9.895% intervalo de confianza al 95% [IC al 95%]: 1.77-96.79) y decrecida frecuencia del factor de riesgo asociado a miositis: DRB1*0301 (RM 0.1, IC 95%: 0.002-0.63), así como a su alelo relacionado DQA1*0501 (RM 0.2, IC 95%: 0.02-0.87]).¹⁸ De igual modo, estos autores citan otro estudio en pacientes caucásicos con esclerodermia e implantes de silicona que mostraron asociaciones significativas con los genes HLA-DQ2 y HLA-DRw53. Estos resultados evidencian que las personas susceptibles a desarrollar fenómenos autoinmunes por exposición a silicona difieren inmunogenéticamente del resto de la población.^18,19

Síndrome de la guerra del Golfo

También conocido como GWS (del inglés Gulf war syndrome), su nombre surge de la observación de varios casos de veteranos de la guerra del Golfo Pérsico que recibieron múltiples vacunaciones en un corto periodo de tiempo y manifestaron fatiga crónica asociada a otras manifestaciones clínicas, como fibromialgias y miofascitis macrofágica. El esquema de inmunización incluyó la vacuna contra el ántrax adyuvada con hidróxido de aluminio y escualeno, y se postularon como posibles mecanismos el desarrollo de anticuerpos contra escualeno, la exposición concomitante a sustancias tóxicas y el estrés.²⁰ También se ha planteado la posibilidad de un efecto adyuvante con una estimulación tipo Th2 prolongada.²¹ Hasta el momento, ningún mecanismo ha sido confirmado, por lo que la patogénesis del GWS continúa bajo escrutinio.

Un estudio realizado en veteranos que padecían GWS evidenció que tenían niveles bajos de la enzima paraoxonasa-1 (PON1).²² El gen que regula la PON1 hace que algunas personas sean más sensibles a los insecticidas y posiblemente a agentes neurotóxicos. Coincidentemente, los efectos de neurotoxicidad de los pesticidas son similares a los descritos en el GWS. En este sentido, el polimorfismo PON1 podría contribuir de manera importante a la susceptibilidad genética para padecer este síndrome.^19,22

Miofascitis macrofágica

La miofascitis macrofágica es una reacción rara que fue reportada por primera vez en Francia en 1998 por Gherardi.²³ Posteriormente, este mismo autor determinó que este cuadro clínico era causado por vacunas adyuvadas con hidróxido de aluminio.²⁴ Esta reacción se describe como un infiltrado de macrófagos que contienen acumulaciones citoplasmáticas de cristales de aluminio entre las fibras del músculo deltoides y se asocia a otras manifestaciones sistémicas, como fatiga crónica y dolores musculares, en personas que han sido inmunizadas repetidamente con vacunas que contienen hidróxido de aluminio, tales como antihepatitis A (VHA), antihepatitis B (VHB) y toxoide tetánico.^25,26 La rareza de esta reacción puede estar condicionada por una susceptibilidad genética que se ha asociado a personas que portan el gen HLA-DRB1*01.²⁷

Fenómeno posvacunación asociado a adyuvantes

Existen numerosos informes de sospechas de asociación entre manifestaciones autoinmunes postvacunales. En ellos se propone una relación causal, pero varios estudios epidemiológicos no han confirmado esta asociación, lo cual ha generado un intenso debate sobre este tema.² Existen diversos modelos de enfermedades autoinmunes, inducidos en animales de laboratorio, por inmunización con antígenos obtenidos de sus propios tejidos formulados con adyuvantes.²⁸ De igual modo, se ha descrito la expresión de enfermedades autoinmunes o de autoanticuerpos en animales genéticamente sensibles, luego de la aplicación de determinadas vacunas.²⁹ Es interesante notar que es posible la inducción de reacciones y enfermedades autoinmunes, con la inoculación en animales susceptibles de adyuvantes sin la presencia de antígenos, como ocurre con los biomodelos clásicos de lupus inducido por pristane y artritis inducida por medio del adyuvante completo de Freund.^30,31 Estos y otros modelos han sido propuestos como pruebas de concepto para el estudio de los mecanismos involucrados en el ASIA.³¹

Nuevas evidencias de inducción de ASIA por vacunas específicas

Son innumerables los reportes de sospechas o casos confirmados de inducción de fenómenos autoinmunes asociados a vacunas que abundan en la literatura, así como de estudios epidemiológicos que niegan esta relación. Todo esto ha generado una gran polémica en la comunidad científica que también se extiende a los productores y las agencias regulatorias.^2,9

No es el objetivo de este trabajo analizar cada una de estas sospechas de asociaciones reportadas, pues ya existen otras revisiones que lo abordan.^2,9 En este caso solo analizaremos algunas de las nuevas sospechas de asociaciones reportadas que están recibiendo mayor atención en los últimos años.

Vacuna contra influenza y su relación con la narcolepsia

En 2009, más de 1300 personas que recibieron una vacuna llamada Pandemrix, para prevenir la influenza por el virus H1N1, desarrollaron como evento adverso narcolepsia, una condición debilitante incurable que causa somnolencia diurna abrumadora, a veces acompañada de una debilidad muscular súbita en respuesta a emociones fuertes como la risa o la ira.^32,33 Esta vacuna tiene en su composición virus de la gripe fraccionados, inactivados, emulsionados en el adyuvante AS03, compuesto por escualeno, DL-alfa-tocoferol y polisorbato 80, además de timerosal como preservante, entre otros componentes.³²

Varios estudios epidemiológicos han confirmado la asociación entre la aplicación de Pandemrix y narcolepsia. Por ejemplo, en Suecia se encontró que el riesgo de narcolepsia en niños y adolescentes vacunados con Pandemrix aumenta de tres a cuatro veces.³⁴ A pesar de esto, hay estudios que no lograron evidenciar esta asociación, como el caso de una investigación realizada en 2014 por el Center for Disease Control and Prevention (Centro para el Control de Enfermedades de Atlanta, Estados Unidos). El análisis incluyó más de 650 000 personas que recibieron la vacuna en 2009 y cerca de 870 000 que recibieron la vacuna antiinfluenza estacional en 2010/2011 en Estados Unidos. En este estudio no se detectó un aumento del riesgo de sufrir narcolepsia por la aplicación de ambas vacunas en la población estudiada.³⁵ Sin embargo, el fabricante, GlaxoSmithKline, ha reconocido la relación, y algunos pacientes y sus familias en Europa ya han sido indemnizados.³³

Recientemente fue identificado un péptido presente en una región expuesta de la nucleoproteína del virus usado en Pandemrix. Ese péptido comparte residuos proteicos con un fragmento del primer dominio extracelular del receptor de hipocretina 2 que participa en la regulación del sueño. Una proporción significativa de personas vacunadas con Pandemrix que desarrollaron narcolepsia tenían el haplotipo HLA-DQB1*0602, que está asociado a este trastorno del sueño y los sueros procedentes de estos pacientes reconocieron el receptor de hipocretina 2, a diferencia de aquellos que no sufrieron narcolepsia posvacunal. Estos anticuerpos también se unieron al fragmento mimético de la proteína viral.^36,37

Este estudio es una sólida evidencia de que la vacuna adyuvada Pandemrix, administrada a más de 30 millones de europeos, pudo haber provocado una reacción autoinmune que dio lugar a la narcolepsia en algunas personas genéticamente susceptibles y sirve de referencia para la comprensión de posibles mecanismos de inducción de ASIA por vacunas.

Otros eventos neurológicos ya conocidos y que están asociados a vacunaciones contra influenza son el síndrome de Guillain-Barre, la meningoencefalitis/encefalitis, la neuritis óptica, la mielitis transversa, la neuritis braquial y la parálisis de Bell, además de trastornos autoinmunes reumatológicos y en otros sistemas.²

Vacuna contra VPH, fenómenos autoinmunes e insuficiencia ovárica

Los ovarios humanos son frecuentemente blanco de ataques de naturaleza autoinmune que conducen a disfunción ovárica e infertilidad.^38,39 Diversos trastornos de la inmunidad han sido descritos en pacientes con insuficiencia ovárica autoinmune, especialmente en macrófagos y células dendríticas, en la proporción entre linfocitos T CD4 + /CD8 +, así como en la expresión inapropiada de antígenos MHC de clase II por células del sistema inmune y en la producción de autoauticuerpos contra antígenos en ovarios.^40,41 Estos fenómenos pueden estar asociados a factores genéticos todavía en estudio.⁴² De igual modo, se han detectado anticuerpos antiováricos en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome de Sjogrem, síndrome poliglandular, entre otras enfermedades autoinmunes.^39,43 En 2012 Little y Ward publicaron un reporte de una adolescente de 16 años que sufrió fallo ovárico prematuro luego de ser vacunada contra el virus del papiloma humano (VPH), con la vacuna cuatrivalente contra los serotipos 6, 11, 16 y 18, adyuvada con hidróxido de alumninio.⁴⁴ Dos años después, estos mismos autores publicaron otros dos casos similares.⁴⁵ En 2013, Colafrancesco et al. reportaron tres casos clínicos de mujeres que también desarrollaron insuficiencia ovárica prematura después de la administración de la misma vacuna y sugirieron una relación causal.⁴⁶ En un reciente análisis de Gruber y Shoenfeld se puntualiza que las evidencias sugieren que la vacuna cuatrivalente contra VPH pudiera ser un factor desencadenante de este cuadro autoinmune, pero que se requieren nuevos estudios para conformar esta hipótesis, así como establecer los mecanismos y factores involucrados.⁴⁷

En relación con otros procesos autoinmunes, además del fallo ovárico, Pellegrino et al. publicaron en 2015 un trabajo en el que analizan, con base en datos obtenidos de la VAERS (Sistema de reporte de eventos adversos post-vacunales de la Food and Drug Administration y la CDC de los Estados Unidos), todos los casos sospechosos de ASIA, según los criterios diagnósticos de Shoenfeld y Agmon-Levin, en personas vacunadas contra VPH. En este estudio se registraron 2207 casos de sospechas de ASIA posiblemente relacionados con la vacunación. Las manifestaciones clínicas más frecuentes observadas fueron pirexia (58%), mialgias (27%) y artralgia o artritis (19%), y la tasa de notificación estimada fue de 3.6 casos por cada 100 000 dosis de la vacuna.⁴⁸

Vacuna contra viruela y miocarditis

La viruela es una enfermedad viral devastadora que fue erradicada después de una campaña intensa de vacunación generalizada. Las vacunaciones rutinarias dejaron de realizarse, pero desde que ocurrieron los ataques terroristas en Estados Unidos a las torres gemelas, la posibilidad del uso del virus activo como forma de bioterrorismo ha reactivado el interés en esta vacuna. Entre 2003 y 2008 hubo varios reportes de eventos adversos cardiovasculares asociados a la vacunación antivariólica en militares estadounidenses.^49,50,51,52 En uno de estos reportes se informó que de un total de 540 824 militares vacunados entre diciembre de 2002 y diciembre de 2003, 67 desarrollaron miopericarditis en las primeras dos semanas después de la vacunación.⁵¹ Estos reportes generaron polémicas referentes a una relación causal con la vacuna.⁵³

Recientemente se realizó un estudio prospectivo y multicéntrico que incluyó sujetos sanos que recibieron la vacuna antivariólica o una vacuna trivalente contra influenza. De los 1081 inmunizados con vacuna antivariólica, cuatro caucásicos fueron diagnosticados con miocarditis y una del sexo femenino con una posible pericarditis posterior a la vacunación. Otros 31 vacunados con esa misma vacuna desarrollaron signos subclínicos electrocardiográficos de miocarditis y elevación de troponina cardiaca, un biomarcador de daño miocárdico. Por el contrario, en los individuos vacunados con la vacuna de influenza, no se detectaron síntomas o signos sugestivos de trastornos cardiacos.⁵⁴ Estos resultados constituyen una evidencia a favor de esta posible relación causal y ayudan en el diseño de nuevos estudios que permitan un mayor esclarecimiento de este fenómeno.

Vacunas y síndrome antifosfolipídico

El síndrome antifosfolipídico (SAF) es un trastorno autoinmune caracterizado por trombosis venosa o arterial, pérdidas fetales recurrentes y la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (aPL), los cuales se unen a fosfolípidos cargados negativamente en plaquetas y células endoteliales por medio de la proteína plasmática beta-2-glycoprotein-I (b2GPI), y causan, además de los cuadros tromboembólicos y los abortos, trombocitopenia y trastornos multiorgánicos.^55,56 Aún se desconoce la prevalencia de la enfermedad, debido en parte a múltiples cambios en los criterios diagnósticos.⁵⁵ Blank et al. revisaron los reportes de desarrollo de SAF después de la aplicación de vacunas como toxoide tetánico, anti-hepatitis B e influenza y destacan un posible papel de los adyuvantes utilizados en estas vacunas como elementos involucrados en el desarrollo de este síndrome.⁵⁶ Otros reportes, con posible asociación entre determinadas vacunas y el desarrollo del SAF, han propiciado que recientemente se haya propuesto incorporar a este como un componente más del ASIA.^56,57

Mecanismos propuestos en la inmunopatogenia del ASIA

Varios mecanismos han sido propuestos para explicar cómo una vacuna es capaz de inducir o exacerbar una respuesta autoinmune. En general, estos eventos propuestos tienen muchos aspectos coincidentes con los mecanismos asociados a agentes infecciosos y también parecen estar involucrados en la inmunopatogenia del ASIA (figura 1).^1,2,4,5,9,12

Susceptibilidad genética

Uno de los factores más relevantes en la susceptibilidad a desarrollar un fenómeno autoinmune es el factor genético.¹ Entre los genes que están mayormente implicados en fenómenos autoinmunes están los pertenecientes al complejo mayor de histocompatibilidad.⁵⁸ Existen reportes de asociación de ciertos haplotipos HLA con enfermedades autoinmunes, por ejemplo el HLA-B27 con enfermedades como la espondilitis anquilosante y, en el caso del ASIA, como ya se explicó antes, se han observado mayores riesgos en personas portadoras de HLA-DRB1*01, HLA-DRw53, HLA DQB1, HLA-DQ2, HLA-DQA1*0102.^3,18,19 También se han descrito asociaciones de fenómenos autoinmunes con polimorfismos en el gen que codifica el CTLA-4 (del inglés cytolytic T lymphocyte-associated antigen), un regulador negativo en la activación de linfocitos T, en la familia de proteínas TIM (del inglés T cell immunoglobulin and mucin-domain-containing) y en el gen AIRE (del inglés autoimmune regulator), que participa en la presentación de autoantígenos durante el proceso de tolerancia central en el timo para la deleción de linfocitos T autorreactivos, cuyo defecto puede llevar al desarrollo de enfermedades autoinmunes multisistémicas, asociadas a trastornos en el funcionamiento de linfocitos con función supresora del fenotipo CD4 + CD25 + FoxP3 o células T reguladoras (Treg).^59,60,61

Mimetismo molecular

Otro de los factores a los que se le ha brindado atención es el mimetismo molecular (similitud estructural) entre los antígenos microbianos contenidos en las vacunas y las estructuras propias como elemento esencial en la patogenia de la autoinmunidad post- vacunal.⁶² El papel del mimetismo molecular en la inducción de reacciones de autoinmunidad se ha puesto de manifiesto en diversos modelos animales, esto debido a la inmunización con un péptido mimético procedente de un microorganismo asociado o no a un adyuvante en animales susceptibles.^63,64,65 Anteriormente analizamos los resultados del mimetismo molecular detectado en antígenos virales de la vacuna Pandemrix y el receptor cerebral de hipocretina 2, así como su posible asociación con la inducción de narcolepsia.^36,37 Hoy en día, los estudios de semejanza entre antígenos, vacunas y componentes estructurales humanos constituyen herramientas que contribuyen a detectar precozmente posibles reacciones autoinmunes secundarias a la inmunización.^66,67

El componente adyuvante

El hecho de la palabra adyuvante esté presente en la denominación del ASIA denota la importancia de este elemento como factor desencadenante del síndrome. Este componente, esencial en las vacunas, puede estimular una potente reacción inflamatoria que es capaz de liberar citocinas proinflamatorias, las cuales activan linfocitos autorreactivos silentes. En condiciones fisiológicas, estos linfocitos no reconocen antígenos propios por estar bajo la presión de la tolerancia periférica o lo hacen con muy baja afinidad (antígenos crípticos). Sin embargo, ante estas nuevas condiciones de un microambiente proinflamatorio, pueden perder su estado enérgico e incrementar su afinidad de reconocimiento, activándose y desarrollando una respuesta autorreactiva significativa.^2,9,68 Esta respuesta inflamatoria autoinmune es capaz de causar daño celular, pues libera una mayor cantidad de autoantígenos que contribuyen a expandir esta respuesta deletérea, efecto conocido como antigen spreading o propagación de antígenos. De manera paralela e inespecífica, algunos linfocitos autorreactivos inertes que están en la vecindad de la zona inflamada pueden activarse al entrar en contacto con los mediadores inflamatorios secretados bajo la influencia del adyuvante (efecto bystander o espectador)^.2,9,68

Preservativos de las vacunas

Una de las mayores controversias en las últimas dos décadas ha sido la de una posible relación entre el mercurio contenido en el timerosal y el autismo como una manifestación de neuroautoinmunidad. El timerosal es el producto resultante de la combinación de etilmercurio y tiosalicilato y ha sido ampliamente usado como preservativo en vacunas. En 1999 la Food and Drug Admistration (de los Estados Unidos) sugirió que los niños podrían haber recibido una dosis de hasta 187.5 µg de mercurio a partir del timerosal de las vacunas e indicó que se eliminara este componente de las formulaciones vacunales, lo cual generó una gran alarma a nivel mundial. Dos años después se publicó un artículo en Medical Hypotheses, en el que sus autores proponen una asociación entre el autismo y el mercurio, a partir de analizar la semejanza entre los síntomas del autismo y los de la intoxicación por mercurio; en ese artículo los autores incluyen trastornos del movimiento y del lenguaje, así como alteraciones psiquiátricas.⁶⁹ Esta polémica tomó mayor relevancia cuando Geier y Geier publicaron en 2003 sus resultados de un estudio en el que demostraron que la incidencia de autismo, los trastornos del lenguaje y el retraso mental era significativamente más alta luego de la administración de vacunas que contenían timerosal en comparación con aquellas que no lo usan.⁷⁰ Sin embargo, después de esto se han realizado numerosos estudios (revisados por Gerber y Offit) que no han podido confirmar esta asociación.⁷¹ Una reciente investigación realizada en primates tampoco demostró tal asociación.⁷² A pesar de que estos estudios refutan esa asociación postulada, todavía se mantiene la polémica, lo cual obliga a realizar estudios adicionales.

Otras sustancias con efecto adyuvante

Existen en la literatura médica varios registros de sustancias diversas que han sido utilizadas con diferentes fines y que han conllevado a la aparición de trastornos inflamatorios crónicos y manifestaciones autoinmunes. Ya analizamos anteriormente la siliconosis, que es causada por el uso de silicona en implantes, principalmente de mamas. En referencia a otras sustancias, uno de los más recientes y más detallados registros fue reportado por Vera-Lastra et al.⁷³ En dicho reporte, fruto de la colaboración entre el Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional La Raza (del Instituto Mexicano del Seguro Social) y la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), se analizan los cuadros clínicos que desarrollaron cincuenta mujeres que utilizaron diferentes sustancias, como aceite mineral en 44 casos y guayacol (metoxifenol), gadital yódico (una mezcla de guaifenesina, proxifilina y maleato de clorfenamina y algunas formulaciones que contenían silicona y colágeno). Todos los casos tuvieron manifestaciones inflamatorias locales y sistémicas, mientras que el 60 % de los casos desarrollaron enfermedades autoinmunes bien definidas, entre las que se incluían afecciones reumáticas, lupus eritematoso sistémico (LES), fibromialgias, vasculitis, entre otras, con confirmación por laboratorio de la presencia de marcadores de autoinmunidad, como anticuerpos antinucleares, anticuerpos antiDNA, factor reumatoideo, entre otros. La mayoría de las pacientes necesitaron intervención quirúrgica para la exéresis de las graves lesiones inflamatorias locales, las cuales estuvieron acompañadas de necrosis y de la reconstrucción de los tejidos.

Otros casos conocidos de enfermedades autoinmunes asociadas a contaminantes ambientales son el síndrome del aceite tóxico, descrito en España,⁷⁴ y el síndrome de Ardystil, el cual está asociado a la exposición a colorantes textiles.⁷⁵ Ambas entidades han sido propuestas como parte del ASIA.^19,76

Consideración final

Desde que en 2011 Shoenfeld y Agmon-Levin hicieron la propuesta de ASIA como un nuevo síndrome vinculado a la inmunoestimulación por adyuvantes, mucho se ha debatido sobre el tema. Varios autores ya aceptan esta propuesta como una nueva entidad clínica, mientras que otros plantean que todavía no hay estudios suficientes para que sea considerada como tal. Ciertamente, aún existen varios aspectos que deben ser esclarecidos para aceptar definitivamente esta propuesta como un nuevo síndrome. Existen evidencias clínicas y experimentales de que los adyuvantes pueden inducir un ASIA. Sin embargo, todavía faltan más estudios que permitan dilucidar con mayor claridad los mecanismos celulares y moleculares que puedan explicar este fenómeno. Importantes avances se han logrado en la reproducción a nivel de laboratorio de cuadros autoinmunes asociados a la administración de adyuvantes. Recientemente se reportó el primer estudio de ASIA en ovejas comerciales sometidas a vacunaciones repetidas para la prevención de enfermedades infecciosas del ganado ovino. El cuadro clínico desarrollado por estos animales fue muy similar al de los humanos; además, pudo ser reproducido experimentalmente y estudiado en detalle desde el punto de vista clínico y por anatomía patológica. Asimismo, se detectaron niveles elevados del aluminio empleado en las vacunas tanto en sangre como en diferentes tejidos.⁷⁷ Este trabajo constituye, sin dudas, un avance en la comprensión de este posible síndrome y puede servir como otro biomodelo extrapolable a humanos.

Por otro lado, muchos de los estudios epidemiológicos en humanos no han podido confirmar la asociación entre determinadas vacunas y procesos autoinmunes. Sin embargo, existen diversos factores que dificultan estas investigaciones, por lo que estos resultados negativos deben ser interpretados con cautela. Entre estos factores se encuentran el reducido número de casos reportados en comparación con la población total vacunada (lo cual apoya la influencia de la susceptibilidad genética de ciertos individuos, que raramente son estudiados e identificados), el largo periodo de tiempo que con mucha frecuencia ocurre entre la exposición y la aparición de síntomas clínicos, la escasez de métodos suficientemente validados y ampliamente disponibles para la detección temprana (subclínica) de estas lesiones, el empleo de la vigilancia pasiva de eventos adversos posteriores a la vacunación (que propicia que muchos eventos adversos no sean reportados), la existencia de factores ambientales y epigenéticos aún no identificados, y el ajuste de criterios diagnósticos en niños, entre otros.^68,76,78

Estas dificultades deben servir como estímulo para perfeccionar los sistemas de vigilancia de vacunas, la búsqueda y validación de biomarcadores específicos para el estudio de eventos adversos posteriores a la vacuna (marcadores genéticos y epigenéticos incluidos), así como el desarrollo de nuevos programas para el procesamiento de datos complejos y el mayor uso de la vigilancia activa.

En conclusión, la identificación del ASIA como una posible nueva entidad clínica no justifica la eliminación del uso de las vacunas como poderosa herramienta preventiva y terapéutica contra diversas enfermedades. Al contrario, es un paso que ayuda a realizar mejores diseños de los futuros candidatos vacunales, así como a llevar a cabo mejores evaluaciones en las diferentes fases de desarrollo, desde la etapa preclínica y los ensayos clínicos, hasta la vigilancia post-comercialización del producto final. Paralelamente, constituye un soporte científico que contraindica el uso indebido de aceites minerales y otros productos no validados para uso inyectable con fines cosméticos, por el riesgo de desarrollo de lesiones inflamatorias y autoinmunes graves.

Referencias

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