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ESPECIALIDADES QUIRÚRGICAS

Recibido: 22/10/2014

Aceptado: 06/03/2015

Efecto de pravastatina más ezetimibe en el grosor intima-media carotídea en pacientes con lupus eritematoso

Effect of pravastatine plus ezetimibe on carotid intima media thickness in patients with lupus erythematosus

Olga Lidia Vera-Lastra,^a Arturo Olvera-Acevedo,^a Claudia Hernández,^b Gabriela Medina,^c Ana Laura Carrillo-González,^d Ulises Ángeles-Garay,^e Ana Lilia Peralta-Amaro,^a Luis Jara^f

^aDepartamento de Medicina Interna

^bDepartamento de Radiodiagnóstico

^cUnidad de Epidemiologia Clínica

^dDepartamento de Admisión Continua

^eDivisión de Epidemiología

^fDirección de Investigación y Educación en Salud

Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social

^a,c,fFacultad de Medicina, División de Estudios de Posgrado, Universidad Nacional Autónoma de México

Distrito Federal, México

Comunicación con: Olga Lidia Vera-Lastra

Teléfono: (55) 5724 5900, extensión 23161

Correo electrónico: olgavera62@yahoo.com.mx

Introducción: Los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) cursan con ateroesclerosis acelerada que puede ser evaluada mediante el grosor íntima-media carotídea (IMC). El uso de hipolipemiantes debe ser parte de su tratamiento. El objetivo de este estudio fue determinar el efecto de la terapia con pravastatina más ezetimibe en el grosor IMC en pacientes con LES.

Métodos: estudio prospectivo, longitudinal, cuasi-experimental. De 60 paciente con LES a quienes se le realizó ultrasonido carotídeo, de los cuales se eligieron a 22 con grosor IMC > 0.7 mm y se les administró pravastatina más ezetimibe durante seis meses y posteriormente se determinó el grosor IMC. Se les determinó colesterol total (CT), colesterol HDL (c-HDL), colesterol LDL (c-LDL), triglicéridos, proteína C-reactiva (PCR), pruebas de funcionamiento hepático, enzimas musculares y glucosa basales y posterior al tratamiento. Análisis estadístico: estadística descriptiva y prueba de Wilcoxon.

Resultados: se incluyeron 22 mujeres con edad 42 ± 6.3 años y evolución promedio 7.5± 6.6 años, de las cuales concluyeron el estudio 18 pacientes. El grosor IMC derecha basal fue de 0.829 ± 0.1448 frente a final 0.688 ± 0.1453, p < 0.003; el izquierdo 0.820±0.1312 frente a 0.724±0.1348, p < 0.004. El CT 208 mg/dl frente a 168 mg/dl, y el c-LDL 125 mg/dl frente a 72 mg/dl, p = 0.0004. Niveles de PCR 3.12 frente a 2.25 p = 0.004.

Conclusiones: el tratamiento con pravastatina más ezetimibe disminuye el grosor IMC con mejoría en las concentraciones de colesterol total, colesterol LDL y niveles de PCR, así como buena tolerancia.

Palabras clave: Ateroesclerosis, Lupus eritematoso sistémico, Grosor íntima-media carotídea, Pravastatina, Ezetimibe

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Background: Patients with systemic lupus erythematosus (SLE) have accelerated atherosclerosis that can be assessed by the carotid intima media thickness (CIMT) measurement. A prompt hypolipidemic treatment should be a part of the integral management. The aim of this study is to determine the effect of therapy with pravastatin plus ezetimibe on the CIMT in SLE patients.

Methods: Longitudinal, prospective, quasi-experimental trial. Out of 60 SLE patients in whom a carotid ultrasound was performed, we chose 22 with a CIMT > 0.7 mm who were administered pravastatin plus ezetimibe during 6 months with determination of CIMT at the end of the study. We performed the following tests: total cholesterol (TC), HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, tryglicerides, C-reactive protein (CRP), liver function, muscle enzimes and glucose, basal and at the end of treatment. Statistical analysis: descriptive statistics and Wilcoxon test were used.

Results: There were 22 women with an age of 42 ± 6.3 years, average disease evolution 7.5 ± 6.6 years, of whom, 18 concluded the study. Right basal CIMT was 0.829 ± 0.1448 vs. final 0.688 ± 0.1453, p < 0.003; left CIMT was 0.820 ± 0.1312 vs. 0.724 ± 0.1348, p < 0.004. TC 208 mg/dl vs 168 mg/dl, LDL-C 125 mg/dl vs. 72 mg/dl, p = 0.0004. CRP 3.12 vs. 2.25 p = 0.004. In 2 cases there were gastrointestinal, skin and muscle adverse effects.

Conclusions: Treatment with pravastatin plus ezetimibe decreases the CIMT with improvement in the concentration of total cholesterol, LDL-C and CRP levels with good toleration.

Keywords: Atherosclerosis, Systemic lupus erythematosus, Intima media thickness, Pravastatin, Ezetimibe

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La aterosclerosis es una enfermedad multifactorial con componente autoinmune que afecta el sistema arterial y es el sustrato histopatológico en la enfermedad cardiovascular (ECV).¹ El lupus eritematoso sistémico (LES), es una enfermedad autoinmune que cursa con un patrón de mortalidad bimodal, en las fases tempranas los pacientes fallecen por actividad e infecciones, y en la tardía por aterosclerosis acelerada (AA).^2,3 En el LES, la morbimortalidad cardiovasculares ha aumentado⁴ y las mujeres en el grupo de 35 a 44 años tienen 50 veces más riesgo de infarto al miocardio.⁵ El aumento de la AA en las pacientes con LES es multifactorial, por inflamación crónica, uso crónico de corticoesteroides, inmunomoduladores que ocasionan falla ovárica prematura y pérdida de la protección estrogénica, autoanticuerpos, diabetes mellitus, hipertensión arterial y disfunción endotelial, entre otras.^6-9

En los pacientes con LES se ha demostrado un aumento del grosor íntima-media carotídea (IMC) siendo una medida de ateroesclerosis temprana y generalizada, que se puede determinar mediante ultrasonido carotídeo.^10-12 Se ha reportado alta prevalencia de placas en arterias carótidas de pacientes con LES;¹³ así como engrosamiento de la IMC en el 32 % de pacientes con LES asintomáticos desde el punto de vista cardiovascular.¹⁴ Los pacientes con más de 1 mm del grosor de la IMC tiene un incremento en el riesgo CV de 2.14 veces.¹⁵ Las estatinas disminuyen el riego CV y tiene un efecto pleiotrópico.^16,17 El ezetimibe es un fármaco hipolipemiante que actúa sobre la proteína de Niemann-Pick C1-like (NPC1L1) con inhibición de la vía exógena de síntesis de colesterol.^18,19 La coadministración de estatinas y ezetimibe produce una disminución de LDL-C, del colesterol total y apolipoproteínas B, con un incremento del colesterol HDL, así como reducciones de marcadores inflamatorios en contraste con la monoterapia con otras estatinas. Aunado a ello, la terapia combinada no presenta incremento en los eventos adversos.^20-22

El objetivo de este trabajo fue determinar el efecto de la terapia con pravastatina más ezetimibe en el engrosamiento de la IMC en pacientes con LES.

Métodos

A 60 pacientes con LES, de acuerdo con los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología, mayores de 18 años y menores de 40 años, que dieran su autorización por escrito, se les realizó un estudio trasversal que consistió en determinar el grosor de la IMC mediante US Doppler carotídeo con equipo Siemens Elegra, transductor 7.5 MHz multifrecuencial, lineal, con Doppler poder realizado por el mismo médico radiólogo. Se tomó como significativo un grosor IMC > 0.7 mm. Se excluyeron a pacientes con otras enfermedades reumáticas autoinmunes como síndrome antifosfolípidos, vasculitis, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, síndrome de sobreposición, esclerosis sistémica y artritis reumatoide. El cambio en el grosor IMC fue determinado como un cambio mayor a 0.1 mm, comparando los resultados previos y posteriores al tratamiento. A todos los pacientes con un grosor IMC > 0.7 mm, con o sin placa, se les invitó a participar en la siguiente fase que consistió en la administración de pravastatina 40 mg/día por la noche más ezetimibe 10 mg/día durante 6 meses. Previo a la administración de medicamentos se les realizó interrogatorio para investigar datos de uso de medicamentos inhibidores de la hidroxi-metil Coenzima A reductasa (HMGCoA-reductasa), fibratos, hipoglucemiantes, antihipertensivos y tiempo de duración de su administración.

Posteriormente se llevó a cabo la medición sérica en ayuno de concentraciones de transaminasa glutámico pirúvica (TGP), transaminasa glutámico oxalacética (TGO), albúmina, bilirrubinas, creatinina, colesterol total (CT), colesterol-LDL (c-LDL), c-HDL, triglicéridos y proteína C reactiva con muestras basales, esto, cada 2 meses durante los 6 meses del tratamiento. Se administró la terapia combinada de pravastatina más ezetimibe durante seis meses. Se aplicó un cuestionario en búsqueda de las principales manifestaciones sugestivas de efectos adversos de los fármacos, en especial de daño hepático y muscular.^21-23 En caso de presencia de datos sugestivos de daño hepático con elevación de más de 1.5 veces el valor superior de referencia de transaminasas o hiperbilirrubinemia mayor a 3 mg/dl, así como datos sugestivos de miopatía con elevación de CPK se suspendió la intervención terapéutica.

Después de 6 meses de tratamiento con pravastatina más ezetimibe, se realizó el segundo US Doppler para la determinación del grosor IMC pos tratamiento. El cambio en el grosor IMC se determinó como un cambio mayor a 0.1 mm, comparando los resultados previos. El estudio fue realizado por el mismo médico radiólogo, el cual revisó 10 estudios al azar para medición del grosor de la IMC obteniendo un coeficiente intraobservador de 0.7.

Para vigilar la adherencia terapéutica, cada mes se solicitó a los pacientes la caja vacía de medicamentos, previa al resurtimiento de los mismos.

Análisis estadístico

Se empleó estadística descriptiva y medidas de tendencia central para los datos demográficos. Para la comparación de cifras del perfil lipídico, PCR y del grosor IMC por ultrasonido se empleó la prueba de Wilcoxon. Se utilizó el paquete estadístico SPSS versión 12 para Windows.

Resultados

De 60 pacientes del sexo femenino con edad de 42 ± 6.3 años y evolución promedio de la enfermedad de 7.5 ± 6.6 años que participaron en la primera fase del estudio, se encontró que 28 de ellos tenían un grosor IMC mayor o igual a 0.7 mm. De estos pacientes, solo 22 aceptaron continuar en el protocolo, y terminaron el tratamiento 18. De los 4 paciente que no terminaron el estudio 2 se perdieron y 2 presentaron efectos adversos (uno tuvo rash cutáneo, dolor abdominal y debilidad muscular, y el otro náusea y dolor abdominal), por lo que se les suspendió el tratamiento. En el cuadro I se observan los datos del grosor IMC basales y finales, observándose una disminución estadísticamente significativa del grosor IMC.

La figura 1 muestra el grosor IMC basal y después del tratamiento. Solamente 3 pacientes presentaron placas ateroscleróticas, 2 de ellas con un tiempo de evolución del LES de menos de 3 años. Los niveles de colesterol total inicial fue de 208 mg/dl y final de 168 mg/dl, con colesterol LDL de 125 mg/dl y 72 mg/dl respectivamente (p = 0.0004). Asimismo, los niveles de PCR presentaron reducción en su determinación, con valores iniciales en promedio de 3.12 y finales de 2.25, existiendo diferencia estadísticamente significativa (p = 0.004) (cuadro II). Los niveles de glucosa y triglicéridos presentaron elevaciones de 87 mg/dl a 92 mg/dl en la primera, y de 120 a 130 mg/dl para los triglicéridos, sin presentar significancia estadística. (p = 0.2 y p = 0.7 respectivamente). En el cuadro III se muestran las resultados de la PCR antes y después del tratamiento.

Discusión

En el estudio encontramos, posterior a la terapia combinada con pravastatina más ezetimibe, una disminución significativa del grosor de la IMC, así como mejoría en las concentraciones de colesterol total, colesterol LDL y niveles de PCR. Varios estudios han reportado diferentes hallazgos con respecto a aterosclerosis subclínica, manifestada por el engrosamiento de la IMC y lesiones ateroscleróticas definitivas, es decir, presencia de placas de ateroma en enfermedades del tejido conectivo, incluyendo un metaanálisis.²³ Sin embargo, son pocos los ensayos clínicos relacionados a la administración de estatinas para el tratamiento de la aterosclerosis en estos pacientes. En un estudio en el que se evaluó el efecto de la rosuvastatina en biomarcadores vasculares y aterosclerosis en pacientes con LES, se encontró una disminución significativa de los niveles de PCR de alta sensibilidad y el grosor de la IMC después de 2 años de tratamiento.²⁴ En nuestro estudio encontramos una disminución significativa de la PCR; sin embargo, no se pudo efectuar la medición de PCR de alta sensibilidad y otros biomarcadores vasculares.

Existen estudios con resultados controversiales con respecto al uso de estatinas en pacientes con LES y aterosclerosis. En un estudio en 200 pacientes con LES a los que se les prescribió atorvastatina en dosis de 40 mg diarios con realización de tomografía helicoidal para determinación de calcio en las arterias coronarias y Doppler carotídeo para el grosor de la IMC, basales y a los dos años de seguimiento con medición de marcadores de inflamación o de activación endotelial celular, no se encontró reducción en la aterosclerosis subclínica.²⁵ En un estudio reciente en pacientes con LES que recibieron tratamiento a base de fluvastatina 20 mg/día por espacio de un mes, se redujeron los niveles de lípidos, el estrés oxidativo y la inflamación vascular, procesos que participan en la patofisiología de la aterotrombosis en pacientes con LES.²⁶

Al momento no existen estudios respecto a la terapia combinada para la aterosclerosis en pacientes con LES; sin embargo, este tipo de terapias se han empleado con éxito en pacientes con alto riesgo cardiovascular. En este sentido, Barbosa et al.²⁷ reportaron que sujetos con niveles elevados de PCR con alto riesgo cardiovascular que recibieron tratamiento con atorvastatina, ezetimibe o la combinación de ambos, tuvieron una mayor reducción de la inflamación con la combinación de fármacos.

El Colegio Americano de Cardiología y la asociación Americana del Corazón han recomendado el inicio de terapia con estatinas en pacientes con riesgo cardiovascular, convirtiéndose esta terapia en la piedra angular del tratamiento hipolipemiante por más de un cuarto de siglo. Los resultados de estudios de terapia combinada con hipolipemiantes son controvertidos, se han realizado en poblaciones con riesgo cardiovascular diverso, tales como pacientes con hipercolesterolemia familiar. En un estudio se empleó la combinación de simvastatina más ezetimibe, siendo bien tolerados y encontrando una mayor reducción del C-LDL comparado con la simvastatina sola en adolescentes con hipercolesterolemia familiar.²⁸

Sin embargo, otros estudios con terapia combinada no reportaron cambios significativos en el grosor de la IMC de la terapia con ezetimibe y simvastatina, a pesar de la disminución de los niveles de C-LDL y PCR.29 En el presente trabajo, se logró documentar el efecto del tratamiento mediante el efecto pleiotrópico de las estatinas y la disminución intensiva del colesterol LDL en combinación con el efecto de la inhibición de la vía de síntesis exógena con ezetimibe con efecto favorable sobre el grosor de la IMC.

Constituyen limitaciones de nuestro estudio el escaso tamaño de la muestra y el tiempo de seguimiento.

Conclusiones

El tratamiento con pravastatina más ezetimibe disminuye el grosor de la IMC con mejoría en las concentraciones de colesterol total, colesterol LDL y niveles de PCR.

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