Manejo del hepatocarcinoma con celecoxib y pentoxifilina: reporte de un caso

Treatment of hepatocarcinoma with celecoxib and pentoxifylline: a case report

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Miguel Ángel Jiménez-Luévano,^a José Luis Rodríguez-Chávez,^a Samuel Ramírez-Flores,^b Paulina Rodríguez-Villa,^c Miguel Ángel Jiménez-Partida,^a Gabriela Cervantes-Rodríguez,^a Georgina Hernández-Flores,^d Raúl Solís-Martínez,^d Alejandro Bravo-Cuellar^d

^aInstituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado, Hospital “Valentín Gómez Farías”, Servicio de Gastroenterología. Zapopan, Jalisco, México

^bUniversidad de Guadalajara, Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Departamento de Clínicas Médicas. Guadalajara, Jalisco, México

^cUniversidad de Guadalajara, Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Departamento de Clínicas Quirúrgicas. Guadalajara, Jalisco, México

^dInstituto Mexicano del Seguro Social, Centro de Investigación Biomédica de Occidente, División de Inmunología. Guadalajara, Jalisco, México

Comunicación con: Alejandro Bravo-Cuellar

Correo electrónico: abravocster@gmail.com

Recibido: 25/04/2017

Aceptado: 24/05/2017

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Palabras clave

Neoplasias Hepáticas; Pentoxifilina; Celecoxib

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Keywords

Liver Neoplasms; Pentoxifylline; Celecoxib

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l hepatocarcinoma es el sexto tumor más frecuente a nivel mundial, pues representa el 85% de los cánceres de hígado. Su incidencia anual es de 500 000 a 1 000 000 de casos¹ y es la tercera causa de muerte por cáncer a nivel mundial.² Tiene una gran variabilidad geográfica con predominio en regiones de Asia y África y es responsable de hasta aproximadamente 750 000 muertes cada año.³ En México los tumores malignos representan la tercera causa de muerte con 48 255 al año; de estos 5997 corresponden a hígado y las vías biliares, por lo que este tipo de cáncer ocupa el tercer lugar en este rubro.⁴

En América Latina, Estados Unidos de América, Japón y Europa, la infección por virus de hepatitis C (VHC) constituye la principal causa de hepatocarcinoma; mientras que en regiones de África Subsahariana y de Asia, como Taiwán o China, el principal factor de riesgo es el virus de hepatitis B (VHB) y un alto porcentaje se encuentra asociado a aflotoxinas.⁵ Otros factores etiológicos son la esteatohepatitis, enfermedades genéticas como tirosinosis, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, deficiencia de alfa-1-antitripsina o causas inmunológicas como hepatitis crónica autoinmune o cirrosis biliar primaria, entre otras entidades que han sido poco estudiadas.^6,7 En México, la mayoría de los casos de carcinoma hepatocelular (CHC) aparecen como consecuencia de cirrosis hepática.⁸ Sin embargo, en los últimos años se ha demostrado un incremento en la incidencia de casos de CHC asociados a hígado graso a causa del síndrome metabólico.

Los pacientes con hepatocarcinoma presentan una o varias manifestaciones clínicas que incluyen dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen, pérdida de peso y descompensación de la función hepática evidenciada por alteración en enzimas hepáticas con cirrosis. Otras manifestaciones poco comunes son abdomen agudo secundario a ruptura del tumor con hemorragia intraabdominal y manifestaciones extrahepáticas como hipercalcemia, hipoglucemia y tirotoxicosis. Más de la mitad de los pacientes con CHC presenta anemia, y en 10 a 20% de los casos es posible auscultar un soplo hepático.⁹

Para realizar el diagnóstico de hepatocarcinoma en México, contamos con pruebas útiles para el escrutinio en pacientes y grupos de riesgo. Uno de ellos es la alfa feto-proteína sérica (AFP) con una sensibilidad de 25-65% para la detección temprana, pero debido a que hasta 30-50% de los casos se puede no encontrar elevada, no es recomendada como único medio de detección; sin embargo, se ha demostrado que aunado a un ultrasonido aumenta su sensibilidad diagnóstica. Por sí solo, el ultrasonograma (USG) tiene una sensibilidad de 65% y una especificidad de 95%, por lo que actualmente es considerado como el estudio de primera elección de escrutinio, esto sobre la cuantificación de AFP.^10,11

Las pruebas radiológicas son la principal herramienta para el diagnóstico de CHC. La confirmación dependerá del comportamiento vascular observado en la tomografía axial computarizada (TAC) o en la resonancia magnética nuclear (RMN) contrastada en cuatro fases, las cuales comprenden la 1, simple; 2, arterial, 3, venosa; y 4, portal.

Se considera un diagnóstico confirmatorio cuando se encuentra una lesión mayor de 1 cm con reforzamiento arterial y vaciamiento venoso rápido, mediante TAC o RMN, sin necesidad de biopsia confirmatoria. Al encontrar una lesión mayor de 1 cm sin comportamiento vascular clásico en un estudio inicial mediante TAC o RMN, se debe realizar un segundo estudio de imagen: podría ser una TAC si se realizó inicialmente RMN o viceversa y en caso de que en este segundo estudio se detecte comportamiento vascular clásico, se diagnostica sin necesidad de biopsia. En caso de que exista duda y no se encuentre una lesión mayor de 1 cm con patrón vascular clásico, se procede a tomar la biopsia para poder realizar el diagnóstico definitivo.¹²

El hepatocarcinoma tiene un mal pronóstico, con un promedio de vida limitado, de aproximadamente un mes en casos avanzados y sin tratamiento, esto a pesar de las medidas terapéuticas existentes, como la quimioembolización, la alcoholización, la quimioterapia, el tratamiento quirúrgico y el trasplante hepático. La mayoría de las opciones de tratamiento son costosas o requieren centros especializados. Actualmente el sorafenib es el tratamiento de elección en pacientes con hepatocarcinoma avanzado que no puede ser resecable. Se trata de un inhibidor multiquinasas (serina-treonina, RAF-1 y B-RAF), así como de la actividad de la treonina en el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR). Esto ha demostrado poseer propiedades tanto antiproliferativas como antiangiogénicas in vitro e in vivo. El VEGF es uno de los factores angiogénicos más relevantes y crucial para la proliferación persistente de células tumorales, por lo que su inhibición explicaría la disminución de la angiogénesis y del crecimiento tumoral. Su acción la realiza inhibiendo las dianas presentes en la célula tumoral (CRAF, BRAF, V600E BRAF, KIT y FL3) y en la vasculatura del tumor (CRAF, VRGFR-2, 2 VRGFR-3 y PDGFR-beta).¹³ Sin embargo, posee efectos adversos como la diarrea, la pérdida de peso, el síndrome mano-pie y la hipofosfatemia.

El celecoxib es un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (COX-2) que impide la formación de prostaglandinas a partir del ácido araquidónico. Se sabe que el COX-2 es indetectable a nivel basal en la mayoría de los tejidos; sin embargo, puede elevarse entre 10 y 80 veces ante la presencia de procesos inflamatorios. Al inhibir el COX-2 se han descubierto efectos antiinflamatorios, antiangiogénicos, antifibróticos y proapoptóticos, dado que participa en la producción de VEGF, en la inhibición de prostaglandinas (PG), de citocinas, como factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), interleucina -1 alfa (IL-1 alfa), e interleucina -1 beta (IL-1 beta), así como en las vías de señalización antiapoptóticas de la familia Bcl-2, receptores delta activados y proliferadores de peroxisomas (PPAR), factor de transcripción nuclear kappa-B (NF-kappa-B), inhibidores de proteosomas (PIs), proteínas cinasa activadas por mitógenos (MAPK), fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K-Akt), JAK2/STAT3, factor transformante beta, factor de crecimiento fibroblástico y de crecimiento tumoral (v-src, v-Ha-ras, HER-2/neu y Wnt).^14,15,16

Por su parte la pentoxifilina es una metilxantina que inhibe el NF-kappa-B, el factor de la transcripción del TNF-alfa en leucocitos, disminuye la agregación plaquetaria y la formación de especies reactivas de oxígeno, como el anión súper óxido. También suprime la actividad inflamatoria mediada por IL-1 beta, disminuye la producción de IL-2, IL-6 y IL-8, aumenta la producción de prostaglandina E₂ (PGE₂), disminuye la producción de proteína C reactiva y actúa como bloqueador de los receptores adenosina 1 y 2 (RA1 y RA2).^17,18,19,20 Ha sido utilizada en hepatitis colestásica y hepatitis autoinmune, entre otras patologías.

Debido a la trascendencia de dicha patología y a los mecanismos de acción de los fármacos previamente mencionados (antitumoral, antiangiogénico y proapoptótica), se decide por primera vez utilizar la combinación de pentoxifilina y celecoxib en un paciente con hepatocarcinoma en estado avanzado.

Caso clínico

Paciente masculino de 58 años de edad, de ocupación obrero; originario y residente de Guadalajara, Jalisco. Fue atendido en el IMSS por presentar náuseas, ictericia, astenia, adinamia y encefalopatía grado I-II. Tenía antecedente de alcoholismo positivo durante 47 años y diagnóstico de cirrosis en estadio Child C, 18 meses previos a su consulta. Por reportes de laboratorio presentó biometría hemática con hemoglobina (Hb) 15 mg/dL, plaquetas 127 000 /µL, INR de 1.08, química sanguínea con creatinina de 3.2 mg/dL, pruebas de función hepática con alanina aminotransferasa (ALT) de 115 UI/L, aspartato aminotransferasa (AST) 192 UI/L, fosfatasa alcalina (FA) 322 UI/L, proteínas totales (PT) 5.6 g/L, albúmina 1.8 g/L, bilirrubinas totales (BT) 3.6 mg/dL, AFP 240 UI/L, y antígenos para hepatitis B y C ausentes. Se decidió su ingreso y se realizaron estudios para descartar enfermedad de Wilson, hemocromatosis, así como enfermedades metabólicas y autoinmunes. Se recabaron estudios de imagen, como ecosonograma donde se encontró una imagen circular hipoecogénica de 8 x 8 cm en lóbulo derecho con hipervascularización a la observación por USG. Se procedió a realizar TAC y se observó una lesión focal en el lóbulo derecho de 8 x 8 cm, circular, que sugería hepatocarcinoma, por lo que se realizó colangiorresonancia magnética que evidenció una glándula hepática aumentada de tamaño, con tumoración de 8 x 8 cm en lóbulo derecho, con zonas hipointensas en T1 (figura 1), e hiperintensa en T2 a la aplicación de contraste magnético, con lesión altamente vascularizada y con reforzamiento arterial y vaciamiento venoso rápido con zonas irregulares de necrosis en su interior (figura 2), la cual estaba en estadio Child C. No se encontró evidencia de metástasis. Cabe mencionar que por las características que mostró la tumoración en los estudios de imagen, así como por el estado clínico con cirrosis descompensada con hipoalbuminemia, ictericia, hiperbilirrubinemia, INR prolongado y la elevación de AFP sérica no fue necesario realizar biopsia confirmatoria.

Figura 1 Resonancia magnética con glándula hepática aumentada de tamaño con lesión hipointensa en lóbulo derecho de 8 x 8 cm y con zonas irregulares de necrosis (antes del tratamiento)

Figura 2 Resonancia magnética que evidencia tumoración en lóbulo derecho de 8 x 8 cm, con reforzamiento arterial y vaciamiento venoso rápido, con zonas irregulares de necrosis (antes del tratamiento)

A partir de enero de 2015 y hasta la fecha, el paciente recibió como tratamiento 400 mg de pentoxifilina cada 12 horas, vía oral, 200 mg de celecoxib cada 12 horas, vía oral y suplementos vitamínicos. Se notó mejoría clínica al primer mes, además de un mejoramiento sensible en las pruebas de función hepática, pues el estadio Child C pasó a Child A y el paciente tuvo una sobrevida de dos años después de recibir el tratamiento. Actualmente, el paciente se encuentra con mejoría significativa, en adecuado estado general aunque con ligera astenia y aumento de peso. Ocho meses después de implementar el tratamiento se realizó TAC de hígado en la que se observó prácticamente la desaparición de la totalidad de la tumoración (figura 3). Se recabaron estudios de laboratorio de control que reportaron una Hb de 14.8 mg/dL, leucocitos 4.7 1x10³/uL, plaquetas 112 000 /uL, glucosa 113 mg/dL, AST 18 UI/L, ALT 19 UI/L, FA 99 UI/L, proteínas totales 7.3 g/L, albúmina: 4.1 g/L, gamma glutamil-transpeptidasa (GGT) 18 UI/L, BT 0.7 UI/L, bilirrubina directa 0.2 mg/L, INR 1.03, AFP 3.7 UI/L, deshidrogenasa láctica (DHL) 222.9 UI/L.

Figuras 3A y 3B Tomografía axial computarizada de hígado tomada ocho meses después del inicio del tratamiento con celecoxib y pentoxifilina; se muestra casi la ablación de la tumoración

Discusión

El hepatocarcinoma es un problema de salud pública a nivel mundial; usualmente llega a diagnosticarse en etapas tardías en las que los tratamientos actualmente disponibles tienen poca o nula efectividad.

En 1863 Rudolph Virchow había descrito la relación entre la inflamación crónica y el cáncer,²¹ pero hasta ahora existen estudios en los que se demuestra que la inflamación crónica asociada al daño persistente del tejido hepático y su regeneración conducen a un proceso de fibrosis y eventualmente cirrosis, la cual se ve asociada al desarrollo de hepatocarcinoma en un 90% de los casos; sin embargo, solo del 5 al 15% de los pacientes con cirrosis desarrollarán hepatocarcinoma en periodos de hasta cinco años.²² Recientemente se ha propuesto que los inhibidores de COX-2 poseen propiedades anticancerígenas debido a que se ha encontrado una sobreexpresión de esta enzima en tejidos de pacientes con diferentes tipos de cáncer como colon, mama, próstata, vesícula, pulmón, así como en hepatocarcinoma.^23,24,25

Existen múltiples vías de señalización que se encuentran involucradas en el desarrollo del hepatocarcinoma, como, por ejemplo, los factores de crecimiento epidérmico y endotelial, los factores de crecimiento derivados de plaquetas, los factores de crecimiento similar a la insulina, la activación de la proteína cinasa, la beta-catenina, fosfatidilinositol 3- cinasa, IL-6, así como el transductor de señales y activador de transcripción (STAT3) y Hedgehog, que eventualmente provocan una resistencia a la apoptosis y son supresores de factores de crecimiento, promueven la proliferación celular, estimulan la angiogénesis, la invasión y metástasis de células tumorales.^26,27 Este proceso ha motivado a buscar nuevos blancos terapéuticos a través de estas vías de señalización.

El regorafenib, el rofecoxib, el lumiracoxib, el valdecoxib, el etoricoxib y el celecoxib son los inhibidores de COX-2 que se encuentran disponibles actualmente. Por su parte, el celecoxib posee actividad antiinflamatoria, antiangiogénica y apoptótica a través de la inhibición de la IL-6 y su receptor, que a su vez impide la actividad de JAK-2 y STAT3.^{28,29,30,31,32,33} En un estudio realizado por Jie Cui et al. se demuestra que el uso de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) reduce la incidencia de hepatocarcinoma 37% y hasta un 51% de mortalidad en aquellos pacientes con enfermedades crónicas del hígado.³⁴ Por su parte Ftahy et al. realizaron un estudio experimental para demostrar el efecto profiláctico y terapéutico del celecoxib, en ratas con cirrosis hepática inducida con tiocetamida; encontraron que al inhibir la actividad de COX-2 in vitro disminuye la expresión de TGF-beta y metaloproteasas-2, lo que previene y revierte la acumulación de colágeno a través de la inhibición de las células estrelladas hepáticas, produciendo así un efecto antifibrótico.³⁵

Bassiouny Ahmad et al. llevaron a cabo un estudio comparativo de pacientes con HCC; el grupo control fue tratado con 5-FU y ciclofosfamida, mientras que el grupo de estudio recibió 5-FU, ciclofosfamida y celecoxib; se observó que aquellos pacientes que recibieron celecoxib presentaron regresión importante del tamaño tumoral, mediante la activación de la vía de caspasa 3 y disminución de los factores proangiogénicos.³⁶

Se realizó una valoración in vitro para determinar la efectividad del celecoxib y del sorafenib y se encontró una mayor disminución del tamaño tumoral en las células tratadas únicamente con celecoxib; sin embargo, el uso combinado de estos fármacos tuvo un mejor resultado.³⁷ Estos resultados coinciden con lo planteado por Cervello et al., quienes afirman que la combinación de sorafenib y celecoxib tienen efecto sinergizante mediante mecanismos antiproliferativos y proapoptóticos, lo cual activa la vía de señalización de ERK 1/2 e inhibe la vía MEK/ERK.³⁸

Un estudio experimental realizado en ratones con cáncer de pulmón inducido mostró que el uso de interferón (IFN-gamma) en combinación con celecoxib disminuye el peso del tumor en un 34% en comparación con el grupo control; sin embargo, no era estadísticamente significativo en comparación con el uso en monoterapia de dichos fármacos. Dentro del mismo estudio se observó que la combinación de dichos fármacos produce un aumento en el porcentaje de macrófagos aproximadamente en un 11% y una reducción en la proporción de M1/M2 de 0.8; asimismo, se encontró un aumento del 152% de macrófagos M1, los cuales inhiben el crecimiento tumoral, así como disminución de los M2 encargados de favorecer el crecimiento tumoral mediante VEGF y MMP.^39,40

Por su parte, la pentoxifilina es una metilxantina con efectos antiinflamatorios que inhibe el NF-kappa-B implicado en los procesos de la respuesta inflamatoria y diferenciación celular, inhibe también citosinas proinfamatorias como IL-1, IL-6, IL-8, TNF-alfa y disminuye la producción de proteína C reactiva; además, cuenta con propiedades antioxidantes, antifibróticas, antifosfodiesterasa y recientemente se han encontrado efectos antitumorales per se que potencializan la quimioterapia.^41,42,43,44 Recientemente se ha sugerido que el NF-kappa-B tiene una función importante en el mecanismo de oncogénesis en el carcinoma hepatocelular, como regulador de la transcripción de las funciones celulares, incluyendo la adhesión, respuesta inmune, invasión, diferenciación y proliferación celular, así como en la apoptosis.⁴⁵ Es por esto que se decide usar pentoxifilina como una alternativa de tratamiento, además de que presenta efectos adversos mínimos, como dolor abdominal, náuseas, vómito y diarrea en un 3% de los pacientes.⁴⁶

Llovet et al. llevaron a cabo un estudio en el que compararon sorafenib frente a placebo en pacientes con hepatocarcinoma avanzado y encontraron una sobrevida de tres meses más en promedio en los pacientes tratados con 400 mg/día de sorafenib y un mínimo de efectos adversos como diarrea, náuseas, pérdida de peso y síndrome mano-pie, aunque estos se presentaron en el 80% de los pacientes de los 299 incluidos en el grupo de estudio, mismos efectos que mejoraron al ajuste de dosis. Ante estos hallazgos, los autores propusieron la aplicación de esta alternativa terapéutica en un mayor número de pacientes y la combinación de sorafenib con algún otro medicamento antitumoral para valorar su eficacia.⁴⁷ Un estudio realizado por Morisaki et al. concluyó que la terapia combinada con celecoxib y sorafenib potencializa los efectos antitumorales en los pacientes con hepatocarcinoma.⁴⁸

Debido a que nuestro paciente se encontraba en un estadio avanzado, Child C, con una gran tumoración al momento del diagnóstico y con una sobrevida de aproximadamente 2.27 meses según la clasificación de Okuda y 3.03 meses de acuerdo con Child-Pugh,⁴⁹ se decidió tratarlo usando la combinación de celecoxib y pentoxifilina, ya que desde el concepto de quimioterapia con bases moleculares racionales es factible que los resultados observados con el uso de la combinación de dichos fármacos se deban a un sinergismo por inhibición del NF-kappa-B, como ha sido demostrado previamente tanto in vitro como en animales de experimentación en líneas tumorales de cáncer de cérvix,⁵⁰ linfomas experimentales e in vivo en niños con leucemia linfoblástica aguda,⁵¹ casos en los que el factor común es una inhibición del NF-kappa-B, es decir, se inhiben tanto la secreción de interleucinas proinflamatorias como genes antiapoptóticos como BAK, BAX, McL-1, survivina, además de que se estimulan genes proapoptóticos como DIABLO, PUMA y NOXA, FAS, y se incrementa la actividad de caspasas, que son enzimas centrales del proceso apoptótico.⁵²

La combinación de penoxifilina y celecoxib fue bien tolerada por el paciente, con resultados favorables, dado que se manifestó una reducción sorprendente de la lesión tumoral, así como una mejoría del estado general. Esto sugiere un prometedor futuro con la combinación de dichos fármacos, puesto que no había sido previamente utilizada; por lo tanto, resulta interesante continuar con esta línea de investigación. Sin embargo, es necesario confirmar nuestras observaciones con estudios multicéntricos y aleatorizados para determinar su verdadera eficacia.

Conclusiones

La combinación de celecoxib y pentoxifilina es por primera vez utilizada y los resultados tanto laboratoriales, de imagenología, así como clínicos, incluida la sobrevida, sugieren fuertemente que es un buen esquema, el cual merece ser estudiado a profundidad. Además, el tratamiento propuesto presenta varias ventajas sobre la quimioterapia tradicional, como sus reducidos efectos colaterales, su fácil manejo, disponibilidad y bajos costos. Se confirma el concepto de quimioterapia con bases moleculares racionales.^49,50

Declaración de conflicto de interés: los autores han completado y enviado la forma traducida al español de la declaración de conflictos potenciales de interés del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas, y no fue reportado alguno que tuviera relación con este artículo.

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Cómo citar este artículo:

Jiménez-Luévano MA, Rodríguez-Chávez JL, Ramírez-Flores S, Rodríguez-Villa P, Jiménez-Partida MA, Cervantes-Rodríguez G et al. Manejo del hepatocarcinoma con celecoxib y pentoxifilina: reporte de un caso. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2018;56(3):309-15.