Piperacilina/tazobactam más amikacina vs. piperacilina/tazobactam: tratamiento en niños con neutropenia febril

Piperacillin/tazobactam plus amikacin vs. piperacilin/tazobactam: treatment for children with febrile neutropenia

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Daniel Octavio Pacheco-Rosas,^a

Leoncio Peregrino-Bejarano,^a

Javier Enrique López-Aguilar,^b

Luis Juan-Shum,^c

María Guadalupe Miranda-Novales^d

^aInstituto Mexicano del Seguro Social, Hospital de Pediatría “Dr. Silvestre Frenk Freund”, Departamento de Infectología. Ciudad de México, México

^bInstituto Mexicano del Seguro Social, Hospital de Pediatría “Dr. Silvestre Frenk Freund”, Departamento de Oncología. Ciudad de México, México

^cInstituto Mexicano del Seguro Social, Hospital de Pediatría “Dr. Silvestre Frenk Freund”, Departamento de Hematología. Ciudad de México, México

^dInstituto Mexicano del Seguro Social, Coordinación de Investigación en Salud, Unidad de Investigación en Epidemiología Hospitalaria. Ciudad de México, México

Comunicación con: María Guadalupe Miranda Novales

Teléfono: (55) 5627 6900, extensiones 22507 y 21071

Correo electrónico: guadalumiranda@outlook.es;guadalupe.mirandan@imss.gob.mx

Recibido: 08/02/2019

Aceptado: 20/02/2019

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Palabras clave:

Neoplasias; Neutropenia Febril; Piperacilina; Tazobactam; Amikacina

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Keywords:

Neoplasms; Febrile Neutropenia; Piperacillin; Tazobactam; Amikacin

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Durante décadas, el tratamiento recomendado para pacientes pediátricos con cáncer, durante un episodio de fiebre y neutropenia, ha incluido el ingreso hospitalario para la administración de antimicrobianos de amplio espectro. Si bien la mayoría de los pacientes no tienen un foco infeccioso identificado, ni cultivos positivos, se debe iniciar el tratamiento idealmente en la primera hora, ya que la infección puede progresar rápidamente y llevar a un desenlace fatal.^1,2 Tanto las guías de manejo para pacientes adultos como pediátricos, señalan que el tratamiento inicial debe incluir un beta-lactámico con actividad antimicrobiana contra Pseudomonas spp. De acuerdo con el estado de gravedad del paciente o la frecuencia de patógenos resistentes en cada centro en particular, se agregará otro fármaco activo contra bacilos Gram-negativos o un glicopéptido.^3,4 En el caso que se haya elegido terapia combinada, se recomienda suspender el segundo antimicrobiano si existe respuesta clínica favorable y los cultivos son negativos después de 24-72 horas, para disminuir los efectos secundarios y la exposición innecesaria a un esquema de mayor espectro. Con respecto a la gravedad del episodio en pacientes pediátricos, el médico se enfrenta al problema de que no existe aún una escala de riesgo que pueda aplicarse en todos los centros oncológicos y así distinguir entre pacientes de alto y bajo riesgo.

Tampoco se ha establecido el porcentaje de microorganismos resistentes que debe existir para tomar la decisión de agregar un segundo antimicrobiano. Si bien los pacientes con una infección invasiva en condición crítica se pueden separar con cierta seguridad de aquellos con bajo riesgo,^5,6 hay grandes variaciones para definir la mejor estrategia de tratamiento para los pacientes que permanecen hospitalizados.^7,8,9

En la revisión sistemática realizada por Paul et al.,¹⁰ en la cual se incluyeron 71 estudios efectuados de 1983 a 2012, se encontró que el tratamiento con beta-lactámico fue superior al beta-lactámico en combinación con aminoglucósido, teniendo como desenlace principal la mortalidad por cualquier causa (RR = 0.87, IC 95%: 0.75-1.02), sin diferencia estadísticamente significativa. Al efectuar la comparación por tipo de beta-lactámico, solamente piperacilina/tazobactam se asoció con mayor sobrevida, en comparación con la terapia combinada (RR = 0.62, IC 95%: 0.4 a 0.96; 1093 episodios analizados). Para los estudios que solo incluyeron niños, el RR fue de 0.8 (IC 95% 0.29 a 1.64). Los eventos adversos fueron significativamente menores en el grupo que recibió monoterapia, sobre todo para el desarrollo de falla renal (RR = 0.45, IC 95%: 0.35-0.57). La nefrotoxicidad fue el evento adverso más común en el grupo de terapia combinada, aun en estudios donde se administró el aminoglucósido una vez al día. El número necesario a dañar con el tratamiento combinado fue de 34 sujetos (IC 95%: 20 a 104) para cualquier efecto adverso, y de 31 sujetos (IC 95%: 24 a 42) para nefrotoxicidad. Los autores concluyeron que la monoterapia puede considerarse como el tratamiento empírico estándar para pacientes con neutropenia febril, y que los ensayos clínicos no apoyan el tratamiento combinado, aun en infecciones por Pseudomonas aeruginosa. En el Hospital de Pediatría del Instituto Mexicano del Seguro Social, en la Ciudad de México, el tratamiento recomendado para pacientes con cáncer y neutropenia febril ha incluido amikacina en combinación con el beta-lactámico (carbenicilina, ceftazidima,¹¹ y en los últimos años piperacilina/tazobactam).

Debido a las recomendaciones y evidencia actual, se propuso este estudio con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad de la monoterapia en comparación con la terapia combinada.

Material y métodos

El ensayo clínico controlado aleatorizado abierto se llevó a cabo en el Hospital de Pediatría del Instituto Mexicano del Seguro Social, en la Ciudad de México. Todos los pacientes de un mes a 17 años de edad eran elegibles para su reclutamiento, que tuvieran alguna enfermedad hemato-oncológica, que ingresaran por un episodio de neutropenia y fiebre,³ o por presentarla durante su hospitalización. Se excluyeron los pacientes con insuficiencia renal aguda o crónica, con sepsis grave o choque séptico, alérgicos a alguno de los antimicrobianos empleados en el estudio, y los que hubieran recibido tratamiento antimicrobiano parenteral en las 96 horas previas. Se eliminaron los pacientes que recibieron menos de 96 horas del tratamiento asignado, y los que tuvieron aislamiento de un microorganismo resistente al esquema empleado o un sitio de infección que implicara recibir tratamiento dirigido con un antimicrobiano diferente.

El tamaño de la muestra fue calculado de acuerdo a la fórmula descrita originalmente por Pocock¹² para ensayos de equivalencia, tomando en cuenta una probabilidad de eficacia de 55%,^13,14 con delta de 25%, alfa de 0.05 y beta de 0.8, requiriéndose un total de 80 episodios de fiebre y neutropenia por grupo.

La intervención (variable independiente) consistió en proporcionar un esquema distinto de antibiótico de manera aleatoria, a todo paciente con fiebre y neutropenia. Los pacientes del grupo A, o control, recibieron diariamente la terapia combinada, a base de piperacilina/tazobactam (PIP-TZ) más amikacina. Los pacientes del grupo B, o grupo experimental, fueron tratados únicamente con PIP-TZ.

La variable principal de resultado (dependiente) fue la falla terapéutica, definida como la persistencia de la fiebre y/o datos clínicos de infección al cuarto día de iniciado el tratamiento, o la defunción atribuida a la infección. Las variables secundarias fueron:

1. Eventos adversos. Definidos como cualquier ocurrencia médica indeseable que puede presentarse con el uso de un medicamento, pero que no necesariamente tiene una relación causal con el mismo.¹⁵ De acuerdo a la intensidad de los síntomas fueron clasificados como leves, moderados y severos, y según su desenlace, en graves y no graves.
2. Sobreinfección. Infección diferente a la inicial, ocurrida durante el tratamiento, o bien, siete días después de haber finalizado el esquema de tratamiento.
3. Recaída. Episodio nuevo de fiebre y de neutropenia, después de los 30 días de haber resuelto el primer episodio.

Para el reclutamiento se evaluaron todos los pacientes hemato-oncológicos que presentaron neutropenia asociada a fiebre. Cuando se cumplía con los criterios de inclusión se procedió a solicitar consentimiento informado a los padres o tutores, y asentimiento a los mayores de 7 años, informándoles de la naturaleza del tratamiento y sus posibles riesgos. Mediante una tabla de números aleatorios se anotó el tratamiento correspondiente y se guardó en sobre cerrado. Al consentir el ingreso al estudio, el paciente fue asignado a uno de los dos grupos de tratamiento, grupo A o grupo B, de acuerdo al sobre consecutivo. La dosis empleada de PIP-TZ fue de 300 mg/kg/día dividido en 4 dosis, sin exceder como dosis máxima 13 g al día (3.25 g/dosis). La dosis de amikacina administrada al grupo A fue de 20 mg/kg/día cada 24 horas, sin exceder 1.5 g/día. Todos los antimicrobianos fueron administrados por vía intravenosa, las infusiones se realizaron en un lapso de 20 a 30 minutos (figura 1).

PIP/TZ Piperacilina/Tazobactam

Evaluación clínica y de laboratorio. Se realizó una historia clínica completa y examen físico al momento del ingreso de cada paciente al estudio. Al inicio se solicitó biometría hemática completa, proteína C reactiva (PCR), química sanguínea, examen general de orina y dos hemocultivos periféricos, estos últimos tomados de dos sitios de venopunción diferentes, con intervalo de 30 minutos entre cada uno y al inicio del tratamiento antimicrobiano. Todos los pacientes fueron evaluados cada 24 horas por dos investigadores para registrar los cambios en su estado clínico. Las modificaciones y duración del tratamiento que fueron necesarias se realizaron por el médico tratante del Servicio de Infectología, tomando las decisiones de acuerdo a las guías de manejo vigentes para episodios de neutropenia y fiebre.

Los episodios febriles fueron clasificados como: (i) infecciones microbiológicamente documentadas con o sin bacteriemia, (ii) infecciones clínicamente documentadas y (iii) fiebre sin origen. En el desenlace se consideró como falla al tratamiento cuando hubo persistencia de la fiebre a las 96 horas, o si el paciente falleció a consecuencia de la infección primaria. Para la vigilancia de nefrotoxicidad se registró el nivel de creatinina sérica del paciente antes de recibir el esquema antimicrobiano correspondiente, a los 7 días de recibir tratamiento con antimicrobianos (o a su egreso) y al final del tratamiento; se consideró nefrotoxicidad al identificar un incremento de 0.5 mg/dL de creatinina sérica respecto al valor inicial.

Se registraron todas las modificaciones al tratamiento. Se consideró violación al protocolo cuando no existió un criterio de falla terapéutica, pero se realizaron modificaciones al tratamiento empírico inicial, o bien, cuando se agregaron antimicrobianos sin apegarse a las guías de manejo. Todos los pacientes, tanto del grupo A como del grupo B, estuvieron en seguimiento hasta que finalizaron su tratamiento, independientemente de que lo hayan cumplido, o no, y de la causa de su eliminación, igualmente, todos se evaluaron en el análisis por intención a tratar (figura 1).

En el análisis estadístico se empleó Chi cuadrada para diferencia de proporciones (Mantel-Haenszel), prueba exacta de Fisher y prueba U de Mann-Whitney. Se realizó el cálculo de reducción de riesgo absoluto y atribuible, con intervalos de confianza de 95% (IC 95%) y números necesarios a tratar y a dañar. Se efectuó un análisis por intención a tratar y por protocolo.

Se llevó a cabo un análisis multivariado tipo regresión logística para controlar las variables de confusión que podrían haber influido en la respuesta al tratamiento. Para ello, se conformaron 4 grupos etarios: lactantes de uno a 24 meses; pre-escolares de 2 a 5 años; escolares de 6 a 11 años, y adolescentes de 12 a 17 años.

Se siguieron los principios éticos emitidos en el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud. El estudio se clasificó como de investigación con riesgo mayor al mínimo, por realizarse una asignación aleatoria a un tratamiento; y dio inicio después de la aprobación del Comité Local de Ética e Investigación (R-2005-3603-87). Los padres o tutores firmaron carta de consentimiento informado al inicio del estudio, a los pacientes mayores de 7 años se les solicitó carta de asentimiento.

Resultados

Durante un periodo de 24 meses se evaluaron un total de 278 episodios de neutropenia y fiebre en pacientes candidatos a participar en el estudio, se excluyeron 88 por no cumplir con los criterios de inclusión, fueron aleatorizados 190 episodios. Se asignaron 100 pacientes al grupo A (terapia que incluyó amikacina), y al grupo B, 90 pacientes (grupo experimental, sin amikacina). Del grupo A, un total de 98 pacientes recibieron tratamiento, y 12 pacientes no lo completaron; del grupo B, fueron 89 pacientes quienes recibieron el tratamiento y 14 no lo completaron. En total, se analizaron 88 episodios en el grupo A y 76 episodios en el grupo B. En la figura 1 se muestran los motivos por los cuales no se completó la intervención en varios pacientes.

Con relación a las características de los pacientes asignados a cada uno de los grupos, no se observó diferencia estadísticamente significativa para las variables demográficas, estado nutricional, tipo de neoplasia, la presencia de catéter permanente, el uso de medicamentos nefrotóxicos, y la cifra de PCR al ingreso al protocolo cuadro I.

De los 164 episodios de neutropenia febril, 75 (42.6%) correspondieron a la clasificación de fiebre sin origen, 69 episodios (42%) presentaron infección por diagnóstico clínico y solamente en 20 episodios (12.1%) se identificó un microorganismo causal. Las infecciones que se presentaron con mayor frecuencia fueron las del tracto respiratorio (53.5%), seguidas las del tracto gastrointestinal (25%) y en tercer lugar, las de piel y tejidos blandos (21.4%). No hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la distribución por tipo de episodio y el grupo de tratamiento. Los microorganismos que se identificaron se muestran en el cuadro II.

Del total de los 164 episodios, se registraron 51 (31%) fallas al tratamiento empírico inicial, 28 en el grupo A y 23 en el grupo B, sin encontrarse diferencia estadísticamente significativa (RR = 1.05, IC 95%: 0.66-1.66, p = 0.86). Los pacientes con falla recibieron un segundo esquema antimicrobiano, que incluyó imipenem o meropenem, y vancomicina si contaban con un dispositivo intravascular.

No se encontró diferencia al incluir los desenlaces secundarios (sobreinfección, recaída). No fue posible comparar la diferencia de la variable microorganismos multirresistentes, ya que no se presentó el desenlace en alguno de los grupos ( cuadro III). En 37.5% de los pacientes del grupo A y 38% del grupo B se agregaron otros antimicrobianos, principalmente vancomicina, para dar cobertura a microorganismos Gram-positivos. En los episodios que se agregó antimicótico, se empleó anfotericina B en 65%, y en el resto fluconazol. Un paciente asignado al grupo A falleció, su diagnóstico fue de neumonía grave, que evolucionó a falla respiratoria; en el cultivo de lavado broncoalveolar se recuperó Candida albicans y Streptococcus spp (cuadro III).

Durante el transcurso del estudio, no se documentó nefrotoxicidad. Se registró en cada grupo un evento adverso atribuido a la infusión de antimicrobianos, manifestado como reacción exantemática de leve a moderada, que mejoró con la administración de antihistamínicos. Se verificó la dilución de los fármacos y la velocidad de administración y no volvió a presentarse en la siguiente dosis, por lo que en ningún caso el tratamiento tuvo que modificarse por el efecto adverso.

Conforme al análisis multivariado (cuadro IV) únicamente el tener aislamiento microbiológico se asoció independientemente a un mayor riesgo para una falla terapéutica, con un RR de 4.36, (IC 95%: 1.52-12.51, p = 0.006).

Para el análisis por protocolo, al efectuar el cálculo de la reducción del riesgo, se obtuvo 1.5% de reducción del riesgo relativo (RRR) y 2% de reducción de riesgo absoluto (RRA), con un número necesario a tratar (NNT) para prevenir un desenlace desfavorable de 67. La diferencia no fue estadísticamente significativa.

El análisis de intención de tratar se calculó con un desenlace similar para los pacientes que se perdieron en el seguimiento tanto del grupo A como del grupo B, la RRA fue de 1.41%, con un NNT de 70 pacientes.

En el caso de hacer el cálculo con el peor escenario, con el supuesto de que los pacientes en el grupo B (experimental) tuvieran un desenlace desfavorable y los del grupo A (control) un desenlace favorable, el incremento en el riesgo absoluto fue de 12.66%, con un número necesario a dañar de 7.9 pacientes tratados con la monoterapia (PIP-TZ) para que se presentara un efecto adverso. Para ninguno de los cálculos se encontró diferencia estadísticamente significativa a favor de uno de los dos tratamientos.

Discusión

Los resultados del presente estudio demostraron que no hubo diferencia en el porcentaje de éxito terapéutico al comparar ambas modalidades de tratamiento empírico para episodios de neutropenia y fiebre en niños con cáncer (69.6% frente a 69.8%). Esto es similar a la respuesta al tratamiento reportada por otros autores para los tratamientos combinados.¹⁶ Algunos centros optan por reportar el porcentaje de éxito considerando el desenlace al final del episodio de fiebre y neutropenia, aun realizando modificaciones al esquema inicial y con ello, alcanzan porcentajes de éxito cercanos al 90%,¹⁷ lo cual también es similar a lo registrado en los participantes. Estos porcentajes elevados de respuesta se explican por la mayor frecuencia de infecciones localizadas en piel y tejidos blandos, vías respiratorias superiores y episodios de enfermedad diarreica aguda, en la población pediátrica, condiciones que habitualmente se resuelven sin complicaciones.

El porcentaje de aislamiento microbiológico fue menor a lo reportado en otros estudios (20-25%),^17,18 y en el estudio publicado previamente de nuestro centro hospitalario (33.3%).¹¹ Destaca la mayor frecuencia de aislamiento de cocos Gram-positivos, a pesar de que el número de pacientes con un dispositivo intravascular permanente no es elevado. En otro centro de tercer nivel de atención a la salud de la Ciudad de México, la frecuencia de aislamiento en sangre fue superior (17%), pero predominaron los bacilos Gram-negativos.¹⁹

De los episodios con identificación microbiológica, la PCR al momento del ingreso fue mayor a 90 mg/L en todos, a excepción de un paciente. El desempeño de la prueba fue evaluado previamente en este grupo de pacientes, y aun con un valor de corte de 60 mg/L, la sensibilidad y especificidad fueron de 94% para infección bacteriana.²⁰ Llama la atención que en 45 pacientes que no tuvieron aislamiento microbiológico se obtuvo un resultado de PCR mayor a 60 mg/L. Estos valores destacan la necesidad de contar con otro tipo de estudios más sensibles (detección de antígenos bacterianos, pruebas moleculares, serología, inmunofluorescencia, entre otros), para incrementar la posibilidad de poder identificar el agente etiológico del episodio de fiebre atribuido a infección, y así ofrecer el tratamiento específico.

La principal manifestación de falla al tratamiento de acuerdo con las variables de desenlace, fue la persistencia de la fiebre (n = 10 en el grupo A, y n = 12 en el grupo B). En más de la tercera parte de los episodios hubo modificaciones en el tratamiento empírico inicial; lo cual, en casi todos los casos, consistió en agregar otro antimicrobiano. Las modificaciones se realizaron con base en las condiciones clínicas de cada paciente y la decisión de los médicos tratantes. No existe una recomendación definitiva para el abordaje terapéutico de los pacientes con fiebre persistente.

Recientemente se actualizaron las recomendaciones para agregar tratamiento antifúngico de forma empírica a todos pacientes con leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo y a aquellos con dosis elevadas de corticoesteroides;²¹ si la recomendación se hubiera utilizado en estos pacientes, el uso de antifúngicos registrado sería mayor.

Por otro lado, cobra relevancia la cantidad de pacientes que tuvieron una recaída, 60% de ellos presentó infección microbiológicamente documentada en el siguiente episodio. Este dato ha sido destacado por Demirel et al.,²² quienes encontraron mayor riesgo, tanto de infección clínica como microbiológicamente documentada, de infecciones fúngicas y mayor mortalidad en los episodios de las recaídas, por lo que se deben anticipar las complicaciones en estos pacientes.

Respecto a la seguridad de ambas modalidades de tratamiento, no se documentó nefrotoxicidad, y la frecuencia de eventos adversos fue muy baja. Zengin et al., reportaron en un ensayo clínico similar al presente, un evento de incremento de creatinina en el grupo de terapia combinada (35 episodios) y ninguno en el grupo sin aminoglucósido (37 episodios).²³ En otra revisión sistemática más reciente, sobre las alternativas de tratamiento antimicrobiano empírico en pacientes pediátricos, no se encontró diferencia cuando se compara la monoterapia contra esquemas que incluyen aminoglucósido.²⁴

Hasta el momento no se ha demostrado la superioridad de alguno de los beta-lactámicos utilizados como terapia empírica, es así que es improcedente realizar una recomendación definitiva;²⁵ por tanto, los perfiles locales de resistencia son los que determinan el fármaco a elegir. Cada centro hospitalario debe establecer su guía diagnóstico-terapéutica.

El estudio tiene varias limitaciones. No fue posible realizar un cegamiento para que ambos tratamientos fueran idénticos en su administración. El fundamento para el cálculo de tamaño de muestra fue el desenlace principal (falla) y, al encontrar un número reducido de eventos adversos, no se pudo establecer una diferencia entre el grupo con y sin aminoglucósido.

Con los resultados obtenidos, la conclusión de la investigación es que la terapia con piperacilina/tazobactam sin amikacina fue tan efectiva como el tratamiento con su combinación en los pacientes pediátricos con neutropenia febril.

Agradecimientos: este estudio fue realizado con apoyo del financiamiento FIS/IMSS/PROT/GII/982.

Declaración de conflicto de interés: los autores han completado y enviado la forma traducida al español de la declaración de conflictos potenciales de interés del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas, y no fue reportado alguno que tuviera relación con este artículo.

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Referencias

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Cómo citar este artículo:

Pacheco-Rosas DO, Peregrino-Bejarano L, López-Aguilar JE, Juan-Shum L, Miranda-Novales MG. Piperacilina/tazobactam más amikacina vs. piperacilina/tazobactam: tratamiento en niños con neutropenia febril. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2019;57(2):65-73.