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APORTACIONES ORIGINALES

Recibido: 16/02/2015

Aceptado: 04/03/2015

Prevalencia de genotipos de VPH en México y en el mundo detectados mediante linear array

HPV genotypes prevalence in México and worldwide detected by linear array

María G. Flores-Miramontes,^a,b Luis A. Torres-Reyes,^a,b Adriana Aguilar-Lemarroy,^a Verónica Vallejo-Ruíz,^c Patricia Piña-Sánchez,^d Elva Cortés-Gutiérrez,^e Julio Reyes-Leyva,^c Luis Felipe Jave-Suárez^a

^aCentro de Investigación Biomédica de Occidente (CIBO), Instituto Mexicano del Seguro Social, Guadalajara, Jalisco

^bDoctorado en Ciencias Biomédicas, Universidad de Guadalajara, Guadalajara, Jalisco

^cCentro de Investigación Biomédica de Oriente (CIBIOR), Instituto Mexicano del Seguro Social, Metepec, Puebla

^dLaboratorio de Oncología Molecular, Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Oncológicas (UIMEO), Instituto Mexicano del Seguro Social, Distrito Federal

^eCentro de Investigación Biomédica del Noreste (CIBIN), Instituto Mexicano del Seguro Social, Monterrey, Nuevo León

México

Comunicación con: Luis Felipe Jave-Suárez

Teléfono: (33) 3617 0060, extensión 31926

Correo electrónico: lfjave@yahoo.com

La infección por el virus de papiloma humano (VPH) es el principal factor asociado al desarrollo de cáncer cervicouterino (CaCU). Conocer la prevalencia de los diversos VPH en distintas etapas del desarrollo del CaCU es relevante para determinar los VPH de riesgo oncogénico, establecer el desarrollo de estrategias de tamizaje y la evaluación de programas de prevención, así como para el diseño de vacunas. El presente trabajo es un metaanálisis sobre prevalencia de VPH a nivel mundial y en México de estudios que hayan utilizado el Linear Array® HPV Genotyping Test como prueba diagnóstica (prueba comercial que a la fecha identifica la mayor cantidad de genotipos de VPH en una sola muestra), en ADN de raspados cervicales de mujeres con diagnóstico citológico normal, con lesión intraepitelial escamosa de bajo grado (LIEBG), con lesión intraepitelial escamosa de alto grado (LIEAG) y con CaCU. En mujeres con este tipo de cáncer, los genotipos más prevalentes después de los VPH-16 y -18 varían dependiendo de la región geográfica, lo que soporta la necesidad de desarrollar estrategias de detección y prevención acordes a las características de la población.

Palabras clave: VPH, Papilomavirus, Cáncer cervicouterino.

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Infection with human papillomavirus (HPV) is the main factor associated with the development of cervical cancer (CC). Knowing about the prevalence of HPVs at different stages in the development of CC is important for determining the HPV oncogenic risk, the development of screening strategies, the evaluation of prevention programs, and also for vaccine designing. This paper is a meta-analysis of HPV prevalence worldwide and in Mexico from studies using the Linear Array® HPV Genotyping Test as a diagnostic test (it is the commercial test that, up to date, identifies the largest number of HPV genotypes in a single sample) in DNA of cervical samples from women with normal cytology, with low grade squamous intraepithelial lesions (LGSIL), with high grade squamous intraepithelial lesions (HGSIL) and with CC. The most prevalent genotypes after HPV-16 and -18 in women with CC varies depending on geographic region, which supports the need to develop detection and prevention strategies according to the characteristics of the population.

Keywords: HPV, Papillomavirus, Cervical cancer.

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El cáncer cervical es un problema de salud pública en países en desarrollo, incluido México. Existen muchos factores asociados al desarrollo de este cáncer, tales como tener actividad sexual de manera temprana, múltiples parejas sexuales, múltiples partos, tabaquismo y ciertas deficiencias en la dieta.

La infección con ciertos genotipos del virus del papiloma humano (VPH) representa el principal factor de riesgo relacionado con el cáncer cervicouterino (CaCU).¹ A la fecha, alrededor de 200 genotipos de VPH han sido identificados; sin embargo, se ha reportado que aproximadamente 40 infectan el tracto ano-genital y solo los tipos de VPH-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58 y -59 han sido clasificados como carcinogénicos tipo 1, debido a la prevalencia y a los tipos virales encontrados en epitelio del cérvix normal y con cáncer. Existen otros tipos virales como VPH-68, clasificado como probablemente carcinogénico (grupo 2A), y los tipos de VPH-26, -30, -34, -53, -66, -67, -69, -70, -73, -82, -85 y -97, clasificados como posiblemente carcinogénicos (grupo 2B).2 A nivel mundial, los tipos más frecuentemente asociados a tumores malignos de cérvix son VPH-16, -18 y -45.² Sin embargo, algunos tipos virales son encontrados con mayor frecuencia que otros, dependiendo de la región geográfica; por ejemplo, los VPH-31 y -33 son más prevalentes en Europa y Estados Unidos, mientras que los tipos -35 y -45 son más frecuentes en África y los tipos -52 y -58 en Asia.³

En México el CaCU es la segunda neoplasia de mayor frecuencia y la cuarta causa de incidencia y mortalidad por cáncer en la mujer a nivel mundial. En población mexicana se ha reportado que los genotipos de VPH-16, -18, -31, -45 y -58 son los de mayor prevalencia en muestras de cérvix;⁴ sin embargo, la mayoría de estos estudios tienen ciertas limitaciones debido a las metodologías empleadas para el tamizaje y la genotipificación (pues han identificado solo ciertos tipos virales), ya que en un porcentaje del 5 al 8 % no se detectó VPH en CaCU, cuando está reportado que menos del 0.1 % de las muestras de CaCU son negativas a VPH. Además, los métodos empleados no permitieron identificar coinfecciones. Hace pocos años, un método más sensible y específico, basado en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y en la hibridación reversa en línea, hizo posible la detección de 37 genotipos de VPH, así como la identificación de coinfecciones en la misma muestra.⁵ Considerando lo anterior el objetivo del estudio fue realizar un metaanálisis para determinar la prevalencia de los genotipos de VPH a nivel mundial, en muestras de cérvix sin lesiones (normal), con lesiones precursoras y con CaCU por medio del método de Linear Array® HPV Genotyping Test, y realizar una comparación con las prevalencias encontradas en México por nuestro grupo de trabajo.

Métodos

Se realizó una búsqueda en las bases de datos PubMed, ScienceDirect, SpringerLink y Wiley para identificar artículos publicados hasta la fecha con los siguientes criterios de selección: que la genotipificación de VPH haya sido realizada mediante el Linear Array® HPV Genotyping Test, que reportaran la prevalencia de VPH de acuerdo con el diagnóstico (mujeres sin lesión cervical; con lesión intraepitelial escamosa de bajo grado, LIEBG; lesión intraepitelial escamosa de alto grado, LIEAG; o CaCU) y que estuvieran reportados en el estudio todos los genotipos de VPH que detectara la prueba. Se revisaron cerca de 60 manuscritos, de los cuales 32 no cumplieron con todos los criterios de inclusión, debido a que solo reportaban los genotipos de VPH considerados de alto grado, no agrupaban los datos según el diagnóstico histológico o no se verificó el diagnóstico de las muestras. De esta manera, se incluyeron un total de 12 estudios, los cuales cumplieron con todos los criterios de selección antes mencionados (cuadro I).

Además, se incluyeron más de 800 muestras de ADN de mujeres mexicanas de diferentes partes de la República (resultados obtenidos de la Red de Investigación de VPH en el Instituto Mexicano del Seguro Social, IMSS), las cuales contaron con un diagnóstico confirmado por citología/histopatología y cuya genotipificación se llevó a cabo mediante el Linear Array® HPV Genotyping Test. Los resultados a detalle se describen en Aguilar-Lemarroy et al. en el Journal of Medical Virology, 2015. En total, el presente metaanálisis incluyó 1425 muestras con citología normal, 1356 muestras con LIEBG, 1556 muestras con LIEAG y 957 muestras con CaCU, provenientes de diferentes países, como México, Estados Unidos, Canadá, Brasil, Suecia, Tanzania, Sudáfrica, Tailandia, Arabia Saudita y Australia (cuadro I). Además, se incluyeron estudios en los cuales se utilizó el mismo método de genotipificación, pero las muestras no estaban divididas por grupo diagnóstico o no se contaba con el diagnóstico de estas (cuadro II).

Genotipificación del VPH

La determinación de los genotipos de VPH, tanto en los reportes seleccionados como en los realizados en las muestras de mujeres mexicanas, se llevó a cabo mediante la prueba Linear Array® HPV Genotyping Test (Roche Molecular Diagnostics TM), que se basa en:

• La extracción de ADN de células provenientes de cérvix.
• La amplificación del ADN mediante PCR con oligonucleótidos universales para VPH, los cuales están biotinilados.
• La hibridación de los productos amplificados con sondas de oligonucleótidos específicos para cada tipo de VPH.
• La detección de las sondas mediante determinación colorimétrica.

Esta prueba incluye además la amplificación del gen beta globina humana como control interno. El análisis de resultados se realizó visualmente con una guía de referencia incluida en el kit. Todos los procedimientos se llevaron a cabo siguiendo las instrucciones del fabricante.

El Linear Array® HPV Genotyping Test detecta 37 genotipos de VPH de alto y bajo riesgo: -6, -11, -16, -18, -26, -31, -33, -35, -39, -40, -42, -45, -51, -52, -53, -54 , 55, -56, -58, -59, -61, -62, -64, -66, -67, -68, -69, -70, - 71, -72, -73 (MM9), -81, -82 (MM4), ­-83 (MM7), -84 (MM8), IS39 (subtipo VPH-82) y Cp6108 (conocido comúnmente como VPH-89 ).

Resultados

Prevalencia de VPH según los grupos diagnósticos en México

Derivado del estudio realizado en mujeres mexicanas, se encontró una infección por VPH en 12.36 % de las muestras normales, 46.03 % en LIEBG y 100 % en las muestras con diagnóstico de LIEAG y CaCU (Aguilar-Lemarroy et al. J Med Virol, 2015).

La prevalencia de los genotipos de VPH por grupo diagnóstico mostró que el VPH-16 fue el tipo viral más frecuente en todos los grupos; seguido por VPH-62, -51/-84, -18 y -53/-Cp6108 en controles; VPH-84, -58, -59 y -62 en LIEBG; VPH 31, -18-/ -70 y -6/ -51/ -59/ 66/-Cp6108 en LIEAG; y VPH -18, -45, -52/-58 y -39 en CaCU (cuadro I).

Prevalencia de VPH según los grupos diagnósticos a nivel mundial

Mujeres sin lesión

En el grupo clasificado como mujeres sin lesión cervical, los resultados de cada uno de los estudios a nivel mundial se muestran en el cuadro I. El genotipo de VPH encontrado con mayor frecuencia es el VPH-16, a excepción de África Central (Tanzania), en donde con mayor frecuencia se detecta el VPH-58 y el VPH-16 ocupa el quinto lugar. Es importante mencionar que el VPH-58 también es encontrado en Suecia (quinto lugar), Sudáfrica (tercer lugar) y Australia (octavo lugar).

Después de la infección con VPH-16, la frecuencia de otros genotipos de VPH es muy variable en cada una de las regiones: en Estados Unidos, Suecia y México en común predomina la presencia de los genotipos -52, -53,-54, -84 y Cp6108; el -52, el -53 y el Cp6108 también son frecuentes en Australia; mientras que en Sudáfrica predominan el -35, -33, -51 y -56. El VPH-51 se encuentra frecuentemente en México y Sudáfrica. La presencia de los VPH-62 y -70 solo se reporta en México y Suecia; mientras el VPH-31 solo se identifica en Estados Unidos, Suecia y Australia.

Mujeres con lesión intraepitelial de bajo grado

En relación con los genotipos de VPH identificados en común con mayor frecuencia en el grupo de pacientes con LIEBG, en todas las regiones se encuentra en los primeros lugares el VPH-16, seguido por el VPH-51 (con menor frecuencia solo en México).

El VPH-84 se encontró en los primeros lugares en México y en Suecia, y el Cp6108 en Suecia y en Australia. Cabe resaltar que a diferencia del resto de las regiones, el VPH-42 fue el más frecuentemente encontrado en Suecia (en conjunto con el -84) y el VPH-35 en Sudáfrica. Entre los VPH que se encontraron reportados en todos los estudios para este diagnóstico fueron el VPH-18, -51, -53, -58 y -66. A excepción de Sudáfrica, los VPH-31 y -39 también se han reportado en todas las regiones en mujeres con LIEBG (cuadro I).

Mujeres con lesión intraepitelial de alto grado

Como también se puede observar en el cuadro I, en el grupo de mujeres con lesiones intraepiteliales de alto grado los genotipos de VPH que se encuentran con mayor frecuencia son más homogéneos; en todas las regiones estuvo en primer lugar el VPH-16, seguido por los VPH -31, -18, -52 y -51. De manera interesante, el VPH-35, que ocupa el tercer lugar en Sudáfrica, también se reporta en este grado de lesión en México y Estados Unidos. Es importante resaltar que el VPH-70, que se encuentra en México en tercer lugar de prevalencia, no se reporta en ninguna otra región, a excepción de Noruega, que ocupa el noveno lugar de prevalencia (cuadro I).

Mujeres con cáncer cervicouterino

En el grupo de las mujeres que ya han desarrollado CaCU, al igual que en las muestras de LIEAG, se observa un grupo más homogéneo de genotipos de VPH que se encuentran presentes en todas las regiones. El VPH-16 nuevamente es el que tiene la mayor prevalencia sobre los demás genotipos virales; posteriormente, dentro de los primeros lugares de prevalencia en todas las regiones, se encuentran los genotipos -18, -45, -31 y -35 (estos dos últimos con menor frecuencia en México y Canadá). Es importante recalcar que el VPH-52, que es el segundo más prevalente en Tailandia, ocupa el cuarto lugar en México, el tercer lugar en Canadá, el quinto lugar en Estados Unidos y el séptimo lugar en Brasil; adicionalmente, el VPH-58 se encuentra en cuarto lugar tanto en México como en Tailandia, en séptimo lugar en Brasil y Estados Unidos y en décimo lugar en Canadá. Otro genotipo también prevalente en varias regiones es el VPH-33 (a excepción de Tanzania y Arabia Saudita). Es de notable interés mencionar que en el CaCU se encuentra también reportada la presencia del VPH-39 solo en países de América, como Canadá, Estados Unidos, México y Brasil (cuadro I).

Discusión

La infección con ciertos tipos de VPH ha sido considerada como el factor de mayor riesgo para CaCU, ya que múltiples estudios han reportado que más de 99 % de las muestras con esta patología son positivas a VPH de alto potencial oncogénico.¹ En estudio previo de este grupo de trabajo (Aguilar-Lemarroy et al, J Med Virol, 2015) detectamos al 100 % de las muestras con LIEAG y CaCU infectadas con algún tipo de VPH; estudios previos realizados en México han detectado entre 95 y 98 % de casos positivos, posiblemente por la menor sensibilidad de los métodos empleados para su detección. Mientras, en citologías sin alteraciones neoplásicas detectamos un 12.36 % de infección por VPH. Estas observaciones coinciden con lo reportado mundialmente.⁶ Estudios previos realizados en población mexicana han reportado un porcentaje de infección con VPH del 10 al 12 % en mujeres sanas de la Ciudad de México, un 16.7 % en el estado de Morelos y altos porcentajes (entre 35 y 40 %) en mujeres del sur de México.⁷ Esta discrepancia puede deberse posiblemente a que son diferentes las áreas regionales analizadas o a la sensibilidad del método de diagnóstico utilizado en el estudio, incluso podrían atribuirse a diferencias en cuanto al diagnóstico citológico.

El VPH-16 es el tipo de mayor prevalencia en todos los grupos de diagnóstico, hallazgo que ha sido también reportado por un gran número de autores a nivel mundial, así como en México. Las excepciones en las que otros genotipos de VPH fueron encontrados en primer lugar fueron: en cérvix sin lesión el VPH-58 en Tanzania,⁸ en LIEBG los VPH -42 y -84 en Suecia⁹ y el -35 en Sudáfrica.¹⁰ Sin embargo, la prevalencia de los genotipos restantes difiere dependiendo de la severidad de la lesión.

En el grupo de muestras de mujeres sin lesiones cervicales, los VPH que se encuentran presentes en las diferentes regiones son muy heterogéneos. Es de notable interés que los genotipos de VPH encontrados en mujeres mexicanas son los mismos que los identificados en genitales externos de hombres (glande, corona del pene, surco, tallo y escroto) en Estados Unidos, México y Brasil; en este reporte, los genotipos de VPH más frecuentemente encontrados fueron -62, -84, -16, Cp6108, y -51.¹¹ Aunado a esto, en un estudio abierto en mujeres chilenas, también se reportó la alta prevalencia de VPH-84, -16, -62 y Cp6108.¹²

Con respecto a los genotipos de VPH más comúnmente encontrados en las LIEBG, como se puede observar en el cuadro I, se encontró, además del VPH-16, una alta prevalencia de infección con el VPH-84 en México (Aguilar-Lemarroy et al., 2015) y Suecia.⁹ Otros estudios (cuadro II) también han reportado alta frecuencia de este genotipo viral en Chile12 y Egipto.¹³

En contraste con cualquier otra región, el genotipo más prevalente en Sudáfrica es el VPH-35, el cual se encuentra también en cuarto lugar en Suecia en muestras de LIEBG,9 mientras que en Estados Unidos y algunos países de Europa se encuentra poco prevalente en muestras de cérvix sin diagnóstico. En relación con el VPH-62, se encuentra dentro de los primeros cuatro lugares de prevalencia en Suecia, Sudáfrica y México (cuadro I) en este tipo de lesión; además, se ha encontrado dentro de los primeros lugares de prevalencia en algunos otros países (Chile,¹² Turquía,¹⁴ Estados Unidos,¹⁵ y Egipto¹³), a pesar de que no se especifica el grupo diagnóstico.

En cuanto al grupo con LIEAG, se encontró una prevalencia importante en México de los genotipos virales -16, -31, -18, -70 y -51. Todos ellos, a excepción del VPH-70, también han sido reportados como prevalentes en este grupo diagnóstico en Canadá,¹⁶ Estados Unidos,¹⁷0 Noruega,¹⁸ Sudáfrica¹⁰ y Australia.¹⁹ Adicionalmente se han reportado en otros estudios en España,²⁰ Suiza,²¹ Portugal,²² e Irlanda.²³

En relación con el VPH-70, es de interés mencionar que este genotipo viral se ha encontrado en todos los grupos diagnóstico en mujeres mexicanas (Aguilar-Lemarroy et al, J Med Virol, 2015); también se ha encontrado frecuentemente en Finlandia,²⁴ en la Isla Terceira,²⁵ en Dinamarca²⁶ y en Chile.¹² Dentro de los estudios encontrados que se realizaron mediante el Linear Array® HPV Genotyping Test, solo se encuentra en Suecia en el grupo de mujeres sin lesión y con lesión cervical de bajo grado⁹ y en Noruega en el grupo de mujeres con lesión cervical de alto grado,²⁷ por lo que se puede agregar que es un tipo viral común en México (Aguilar-Lemarroy et al. J Med Virol, 2015), pero raro en otras poblaciones.

Finalmente, en el grupo de CaCU, en México los genotipos de VPH-16, -18 y -45 fueron los más frecuentemente encontrados, seguidos por el VPH-52, -58 y -39. El VPH-52 se ha reportado también dentro de los cinco primeros lugares en Canadá,¹⁶ Estados Unidos^28,29 y Tailandia,³⁰ así como en algunos países de Asia,³¹ y en Chile.¹² Es relevante mencionar que este genotipo viral no solamente se ha reportado prevalente en CaCU, sino también en lesiones de bajo y alto grado, así como en muestras de pacientes sin lesión cervical.^9,17,19 En relación con la prevalencia del VPH-58 se reporta en cuarto lugar tanto en México (Aguilar-Lemarroy et al., 2015) como en Tailandia30 en muestras de CaCU, y con menor prevalencia en Canadá, Estados Unidos y Brasil en este grupo diagnóstico (cuadro I). En diferentes tipos de lesiones cervicales se ha reportado en Suecia, Sudáfrica, Australia, Estados Unidos y Canadá (cuadro I); así como en Chile, Egipto y en algunos países europeos (cuadro II). Es importante destacar que es muy común en el Este de Asia;³¹ de hecho, en este continente los investigadores están desarrollando actualmente vacunas que incluyen protección contra este genotipo viral.³² Interesantemente, también se ha reportado que el VPH-58 es encontrado de manera frecuente en el sureste de México (Yucatán).³³ A pesar de que este genotipo está clasificado como de alto riesgo, también lo podemos encontrar en grupos de mujeres sin lesión cervical, como es el caso de Suecia, Tanzania, Sudáfrica y Australia (cuadro I). Con respecto al VPH-39, en México se encuentra en quinto lugar en muestras de CaCU; a pesar de que existen pocos reportes, se ha considerado que el VPH-39 tiene una prevalencia significativa en los Estados Unidos y Canadá;^16,28 también se ha reportado su presencia en Brasil, aunque con una menor prevalencia.³⁴ Una observación importante es que todos estos países pertenecen al continente americano, por lo que probablemente pudiera estar implicada una variante de este genotipo más agresivo.

Otro punto importante que se debe mencionar es que el VPH-71 se encontró presente solamente en muestras de LIEGB y CaCU en población mexicana; hasta el momento no se le ha asignado a este genotipo el potencial oncogénico. Considerando que se ha reportado que la oncoproteína E6 de VPH-71 tiene la capacidad de degradar a p53 de manera eficiente³⁵ y que en población mexicana se ha encontrado una prevalencia muy similar a los VPH-33, -39 y -52 (en LIEAG) y -33, -35, y -51 (en CaCU), pudiera ser clasificado como un VPH “probablemente” carcinogénico para humanos, pero sería necesario realizar más estudios para determinar su potencial oncogénico.

Por lo que se refiere a los tipos de VPH clasificados como “probablemente” o “posiblemente” carcinogénicos, tales como VPH-26 y -67, en México no se detectó la presencia de estos genotipos virales en muestras de CaCU, por lo que consideramos que estos genotipos no están asociados con cáncer en nuestra población. Sin embargo, los VPH-66 y -70 sí fueron detectados en muestras de CaCU en mujeres mexicanas. Asimismo, del VPH-66 se encontraron muestras de Estados Unidos y Tailandia (cuadro I), por lo que su potencial oncogénico y su contribución a la transformación deberían ser evaluados detalladamente.

Considerando otros genotipos de VPH, y sin tomar en cuenta el tipo de lesión histológica, se encontró una frecuencia muy baja en población mexicana de los VPH-6, -26, -40, -54, -55, -67, -73, -72 y -82.

Conclusiones

El análisis realizado mostró que además del VPH-16 y del -18, los genotipos -31, -33, -35, -45, -52 y -58 son muy prevalentes, especialmente en CaCU en la mayoría de las regiones geográficas, por lo que es necesario implementar estrategias de detección y prevención adecuadas.

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