El sistema renina-angiotensina-aldosterona y sus inhibidores en el contexto de la pandemia por COVID-19

Una de las muchas confusiones que la pandemia de COVID-19 ha generado es la idea de que ciertos medicamentos antihipertensivos, ampliamente utilizados desde hace años, contribuyen o agravan el daño pulmonar inducido por el SARS-CoV-2, en especial en pacientes de edad avanzada. Nos referimos en particular a los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) y los antagonistas del receptor de la angiotensina II tipo 1 (ATII-R tipo 1). Varios reportes preliminares, casi anecdóticos podríamos decir, sobre esta dudosa asociación han aparecido en la literatura médica en las últimas semanas, los cuales han despertado una preocupación que raya en el pánico entre la comunidad médica y una innecesaria ansiedad entre los pacientes.^1,2,3 El propósito de la presente comunicación es analizar de manera crítica la evidencia científica que apoya esta asociación.

La hipertensión arterial sistémica es una condición de alta prevalencia en el mundo, con cifras que van del 15 al 40%; en México se estima que más del 25% de la población adulta la sufre.⁴ Los inhibidores de la ACE y los antagonistas del ATII-R son quizás los fármacos más utilizados en el tratamiento de la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca,⁵ por lo que no sorprende que un número considerable de los pacientes de edad avanzada infectados con COVID-19 se encuentren tomando estos medicamentos. Para entender la complejidad del problema es necesario conocer la fisiología básica del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA). Este sistema constituye una compleja cascada de eventos bioquímicos cuyo fin último es la conservación del tono vascular y la adecuada perfusión de órganos y tejidos. El sistema RAA se activa al momento en que el aparato yuxtaglomerular de las nefronas detecta una disminución de la perfusión renal, consecuencia de la caída del volumen sanguíneo circulante.^6,7 Lo anterior resulta en la síntesis y la secreción de renina, enzima que convierte el angiotensinógeno (producido sobre todo en el hígado) en angiotensina I.^6,7 Una vez en circulación, la angiotensina I se convierte en angiotensina II por la ACE, lo anterior en el lecho vascular pulmonar.^6,7 La angiotensina II es el vasoconstrictor más potente hasta ahora conocido y actúa sobre dos receptores, el ATII-R tipo 1 y el ATII-R tipo 2, mismos que fungen como receptores acoplados a la proteína Gs^5,6,7. La interacción de la angiotensina II con el ATII-R tipo 1 en la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal resulta en un aumento de la síntesis y de la secreción de aldosterona. Esta última es una hormona esteroidea que induce al riñón a retener sodio y perder potasio.^5,6,7. La ACE tipo 2 (ACE2) es una carboxipeptidasa contrarreguladora, toda vez que convierte la angiotensina II de vuelta en angiotensina I⁸. La activación y la señalización del ATII-R tipo 1 contribuye de manera importante a aumentar la permeabilidad vascular y a la remodelación miocárdica, características del síndrome de insuficiencia respiratoria progresiva del adulto.⁹

La sobreactivación del sistema RAA es el marco hormonal característico de la hipertensión arterial sistémica y de la insuficiencia cardíaca, y por lo tanto la diana de diversos fármacos cardiomoduladores.⁵ Los inhibidores de la ACE, como el captopril, el enalapril y el lisinopril, impiden la conversión de angiotensina I en angiotensina II, y provocan vasodilatación. Estos inhibidores competitivos se han usado por más de 30 años, pues su eficacia y seguridad en el tratamiento de la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca están demostradas con amplitud.⁵ Los antagonistas competitivos del ATII-R tipo 1, como el losartán, el candesartán, el olmesartán, el irbesartán y el valsartán, impiden la interacción de la angiotensina II con su receptor (son de 1000 a 20,000 veces más afines al receptor que la angiotensina II).⁵ Al igual que los inhibidores de la ACE, los antagonistas del ATII-R se han usado con éxito por mucho tiempo en el tratamiento de la hipertensión, la insuficiencia cardíaca y la nefropatía diabética.⁵

Más allá de su papel contrarregulador del sistema RAA, la ACE2 es la puerta de entrada de los coronavirus, como el SARS-CoV-1 y el SARS-CoV-2 (agente causal de la COVID-19), pues se convierte es en el receptor al que se une la proteína viral conocida como spike.¹⁰ Algunos estudios preclínicos sugieren que los inhibidores y los antagonistas del sistema RAA pueden dar lugar a un aumento de la expresión de ACE2, lo que a su vez resultaría en una mayor entrada del virus a la célula.^1,2 Sin embargo, es controversial que los inhibidores y los antagonistas del sistema RAA aumenten las concentraciones circulantes y tisulares (sobre todo en las células del epitelio broncopulmonar) de ACE2.^11,12 Sin importar el medio de entrada del SARS-CoV-2 a las células, existe la posibilidad de que el bloqueo farmacológico competitivo del ATII-R tipo 1 tenga efectos benéficos en la evolución de esta enfermedad, al disminuir el daño pulmonar vascular agudo.³ En la actualidad se están llevando a cabo estudios para determinar si la administración de ACE2 recombinante puede prevenir el daño orgánico tisular (ClinicalTrials.gob NCT4287682), y si el tratamiento con losartán puede mejorar el desenlace de la COVID-19 (ClinicalTrials.gob NCT04312009 y NCT04311177).

A manera de conclusión, es posible referir que, por el momento, no existe ninguna justificación para suspender el tratamiento con estos medicamentos en los pacientes con COVID-19. Por el contrario, su suspensión podría resultar en un descontrol de la hipertensión o una descompensación cardíaca, lo cual reduciría aún más las posibilidades de recuperación de estos enfermos.