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TEMAS DE ACTUALIDAD

Recibido: 30/06/2014

Aceptado: 15/07/2014

Variaciones de número de copias: marcadores y predictores de diabetes tipo 2

Copy number variation: markers and predictors for type 2 diabetes

Alan Gilberto Ramírez-Valverde,^a Diana Lizzete Antúnez-Ortiz,^a Alberto Méndez-Beleche,^a Eugenia Flores-Alfaro,^b Iván de Jesús Ascencio-Montiel,^c Miguel Cruz^a

^aUnidad de Investigación Médica en Bioquímica, Hospital de Especialidades “Bernardo Sepúlveda”, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, Distrito Federal

^bUnidad Académica de Ciencias Químico Biológicas, Universidad Autónoma de Guerrero, Chilpancingo, Guerrero

^cCoordinación de Vigilancia Epidemiológica, Unidad de Atención Primaria a la Salud, Dirección de Prestaciones Médicas, Instituto Mexicano del Seguro Social, Distrito Federal

México

Comunicación con: Miguel Cruz

Teléfono: (55) 5761 2358

Correo electrónico: mcruzl@yahoo.com

La diabetes tipo 2 (DT2) es una enfermedad caracterizada por una deficiencia en la producción o acción de la insulina; es el resultado de la interacción principalmente de factores ambientales, el estilo de vida, así como factores genéticos. Se considera como uno de los problemas de salud más importantes en el mundo debido a que afecta seriamente la independencia, el bienestar psicológico y en general la calidad de vida. Recientemente se ha demostrado que las variaciones en el número de copias de ADN (CNV, del inglés copy number variations) se asocian con diferentes enfermedades, entre ellas la obesidad y DT2. Las CNV se presentan en el 9 al 18 % del genoma y pueden modificar los niveles de expresión de mRNA y proteína codificados por genes cercanos a su ubicación. Poco se conoce acerca de su contribución en la patogénesis de las enfermedades metabólicas, por lo cual es necesario caracterizar estas variaciones para que potencialmente sean utilizadas como biomarcadores genéticos de riesgo de DT2.

Palabras clave: Diabetes tipo 2, Variaciones en el número de copia de ADN, Polimorfismo de un solo nucleótido

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Type 2 diabetes (T2D) is a disease characterized by a deficiency in production or action of insulin. It is the result mainly of the interaction of the environment, lifestyle, as well as genetic factors. It is considered as one of the major health issues in the world because it affects severely the psychological well-being and overall life quality. Recently it has been shown that DNA copy number variations (CNVs) are associated with several diseases, including obesity and T2D. The CNVs are present from 9 to 18 % of the genome and can modify the expression levels of mRNA and proteins encoded by genes located near their localization. Less is known about their contribution to the pathogenesis of metabolic diseases, which is necessary to characterize so that these variations can be potentially used as biomarkers of genetic risk CNVs of T2D.

Keywords: Type 2 diabetes, DNA copy number variation, Single nucleotide polymorphism

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La diabetes tipo 2 (DT2) es un desorden metabólico caracterizado por hiperglucemia crónica con alteraciones en el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas. Se origina por un defecto en la secreción y/o acción de la insulina.¹ Esta epidemia es reconocida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una amenaza mundial. Se calcula que en el mundo existen más de 346 millones de personas con DT2 y ocurren 3.4 millones de muertes por las complicaciones. Se prevé que aumente más del doble para el año 2030,² situación que también representa un problema de salud pública en México.³ La prevalencia del padecimiento se estimó en 14.42 % según la ENSANUT 2006, que representa 7.3 millones de mexicanos mayores de 20 años de edad.⁴ En la ENSANUT 2012 sobre prevalencia de DT2, se demostró un 9.2 % por diagnóstico médico previo, mayor a lo reportado en la encuesta anterior.⁵

La DT2 es una enfermedad multifactorial, con una alta influencia de la genética del individuo. Los factores asociados en la población mexicana son la edad, la escolaridad baja, la coexistencia de enfermedad renal o hipercolesterolemia y la obesidad abdominal.^6,7 En cuanto a las variaciones genéticas se ha observado que la presencia de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, del inglés single nucleotide polymorphisms) se asocia a obesidad y a DT2.⁸ A la fecha se han identificado 70 loci asociados con DT2; de esta manera, se ha demostrado un mayor riesgo para el desarrollo de diabetes en portadores de SNP en los genes FTO y MC4R con una dieta inadecuada,⁹ así como disminución del riesgo para DT2 en portadores de SNP en TCF7L2 sometidos a intervenciones en el estilo de vida.¹⁰ A pesar de contar con más 70 genes implicados, los casos atribuibles a estos SNP no exceden el 10 % del total de casos de DT2, por lo que se han explorado nuevas posibilidades, como las variaciones en el número de copias (CNV).

Diversidad genética en la población mexicana

La población mexicana se caracteriza por un alto grado de diversidad genética. La población está formada de una mezcla de genes nativos amerindios que oscila entre el 49 y el 65 %, de europeos entre 30 y 45.8 % y africanos del este entre 1.8 y 6 %, dependiendo de la región geográfica del país estudiada.^11-14 De esta manera, en la actualidad se han demostrado variantes genéticas asociadas a población europea y para población amerindia, entre otras. La medición de la ancestría en estudios genéticos en poblaciones con mezclas étnicas es necesaria, dado que la estratificación constituye un factor de confusión para las asociaciones genéticas.¹⁵ Las diferencias étnicas entre la población mexicana y las poblaciones de origen europeo, en quienes se han realizado la mayor parte de los estudios de asociación genómica (GWAS, por sus siglas en inglés: genome-wide association studies), han evidenciado diferencias en las señales genéticas asociadas a la DT2.16-18 En el primer GWAS para DT2 realizado en mexicanos se demostró replicación de únicamente cuatro regiones génicas del total de las 46 regiones reportadas en la literatura en el 2011 (HNF1A, KCNQ1, CDKN2A, CDKN2B).¹⁹ Hasta este momento, se han descrito 18 genes loci asociados a DT2 en población mexicana, los cuales han sido obtenidos en su mayoría de estudios comparativos y de casos y controles (cuadro I).^20-36 Recientemente un metaanálisis de 26 488 casos de DT2 y 83 964 controles de origen europeo, de Asia del este, de Asia del sur, mexicano y méxicoamericano demostró siete loci asociados a diabetes, independientemente de su ancestría (TMEM154, SSR1-RREB1, FAF1, POU5F1-TCF19, LPP, ARL15, MPHOSPH9).¹⁶

Variantes de número de copia en el genoma

El genoma humano varía como resultado de los cambios en su secuencia y estructura. Las variaciones en la secuencia comprenden a los SNP y a pequeñas inserciones y eliminaciones (deleciones) de unos pocos nucleótidos. La variación estructural comprende las CNV y las aneuploidías cromosómicas.³⁷ Mediante el análisis completo del genoma y al utilizar arreglos basados en hibridación genómica comparativa y otros tipos de tecnologías de escaneo del genoma se han identificado y clasificado las CNV de acuerdo con su tamaño. Típicamente los fragmentos de ADN son mayores a 1 kb, cuya diferencia en número de copias se evidencia al comparar con dos o más genomas,³⁸ y comprenden inserciones, eliminaciones, traslocaciones e inversiones del material genómico.³⁹ Se considera que al menos el 12 % del genoma humano contiene CNV.⁴⁰ Estos son comunes entre los individuos sanos; de hecho, dos personas serán diferentes en el número de copias alrededor del 0.78 % de sus genomas.⁴¹ Inicialmente, las CNV fueron identificadas durante los estudios específicos de locus⁴² o durante el análisis de las familias de genes.⁴³ La identificación de las CNV a través de todo el genoma puede realizarse mediante secuenciación o bien mediante microarreglos. El uso de los microarreglos ha sido el instrumento más utilizado que ha permitido avanzar en el conocimiento de las CNV.⁴⁴ Actualmente se ha determinado que las CNV pueden afectar la variación fenotípica humana y contribuir a la proclividad a enfermedades tales como el autismo,⁴⁵ la psoriasis,⁴⁶ la esquizofrenia,⁴⁷ la obesidad⁴⁸ y la enfermedad de Crohn.⁴⁹

Impacto funcional de las CNV

Las CNV presentes en los genes pueden influenciar los niveles de expresión tanto del ARNm como la proteína. Se estima que entre 9 y 18 % de la variación heredable puede estar asociada con el número de copias.⁵⁰ Además es posible que las CNV afecten directa o indirectamente la expresión de genes vecinos, por ejemplo, la eliminación de regiones reguladoras (como aumentadores) disminuye la expresión del gen blanco y la cantidad de proteína producida. Por otro lado, la pérdida de regiones exónicas produce isoformas de la proteína que frecuentemente no es funcional.⁵¹ Otra explicación alternativa para la modificación observada en los niveles relativos de expresión de genes mapeados cerca de CNV sobre los cambios de su número de copias se basa en la evidencia reciente de la transcripción de todo el genoma.⁵² Estudios recientes revelan que múltiples regiones transcripcionalmente activas se asocian para formar una gran variedad de transcritos en un locus dado con más de la mitad, las cuales son transcripciones alternativas no codificantes de genes codificadores de proteínas. Del mismo modo, los genes utilizan el promotor de los genes vecinos en células y etapas de desarrollo específicas.⁵³

Se ha descrito la aparición de la transcripción inducida de quimeras, mediante la cual los exones en tándem son transcritos en una sola molécula de ARNm, que parece ser generalizada y que afecta a más de la mitad de los loci investigados (figura 1).⁵⁴

Estos genes podrían tener varias regiones reguladoras alternativas, independientes de promotores, y con frecuencia se superponen sus límites con los de otros genes, además de que es posible que se modifique el nivel relativo de expresión de esta unidad de transcripción.^55-56

Antecedentes científicos: CNV y DT2

Se cuenta con pocos estudios que evalúan la asociación entre las CNV y la DT2 (cuadro II).^57-67

En 2010, Jeon et al. encontraron una asociación entre DT2 y el número de copias < 2 en el gen LEPR (razón de momios [RM] 1.92) en 137 casos y 258 controles de origen coreano.⁵⁹ En estudios conducidos en población asiática y publicados en 2011, Kudo et al. reportaron la asociación entre eliminación de la región 4p16.3 y la DT2 de inicio temprano en 100 casos y 100 controles de origen japonés;60 en tanto Bae et al., en un estudio de 275 casos y 496 controles de origen coreano, reportaron tres regiones asociadas (15q21.1, 22q11.22 y 22q11.22) a DT2.61 En un estudio publicado en Nature en 2010, se encontró una asociación entre la región de número variable CNVR5583.1 (rs1798090), localizada en el gen de tetraspanina 8 (TSPAN8) 12q14.1 y la DT2, demostrada en 2000 casos de DT2 y 3000 controles.62 De manera similar, utilizando las muestras de pacientes genotipificadas con el microarreglo Affymetrix Mapping 500K, Chen et al. identificaron tres regiones asociadas a la DT2 (1p34.3, rs16824514; 1q41, rs337147; y 19q13.2, rs2016070) utilizando una nueva estrategia de análisis de asociaciones de CNV en GWAS.63 En un estudio publicado en 2011 por Grassi et al. se encontró asociación entre la retinopatía diabética severa y la región CNVR6685.1 de 28.5 Mb, localizada en el intrón del gen CCDC101 (p = 3.4x10-6) en el cromosoma 16p11.2. El estudio incluyó 281 sujetos con retinopatía diabética y 1856 controles.64 En 2011 Irvin et al. publicaron un estudio realizado en 1040 afroamericanos sin diabetes para buscar la asociación entre los niveles de insulina y la resistencia a la insulina (medida por el HOMA-IR) con las CNV. Para los niveles de insulina se asociaron dos regiones (rs10277702 y rs361367 del gen TCRVB; rs12552047 en cromosoma 9), mientras que para la resistencia a la insulina los cuatro marcadores (rs10277702 y rs361367 del gen TCRVB; rs13003829 del gen ARHGEF4; y rs12509348 del gen DCK). Así, las asociaciones más significativas se dieron con el gen TCRVB.65 En 2012, Plengvidhya et al. condujeron un estudio de casos y controles en 305 pacientes con DT2 y 250 controles del Hospital Siriraj, de Bankok, Tailandia, para buscar CNV en la región del gen CAPN10. No se encontraron diferencias en la presencia de duplicaciones o eliminaciones entre casos y controles (3.9 frente a 2.9, 1.3 frente a 0.3, p = 0.692); sin embargo, la inserción/eliminación (in/del) 19 se encontró asociada con la DT2 en el modelo recesivo (RM: 0.66, IC 95 %: 0.47-0.94, p = 0.022).⁶⁶ Recientemente en un estudio realizado en 1677 sujetos mexicoamericanos en San Antonio, Texas, se estudió la heredabilidad de 2937 CNV detectadas mediante los algoritmos PennCNV y QuantiSNP; se encontraron regiones con bajas frecuencias (0.2 %) y 765 previamente no reportadas.⁶⁷

Conclusiones y perspectivas

La diabetes es una enfermedad metabólica multifactorial con grado variable de predisposición hereditaria y que se origina principalmente por la exposición a factores ambientales. La enfermedad se caracteriza por hiperglucemia persistente debido a la deficiencia en la producción o acción de la insulina, lo cual afecta el metabolismo de los carbohidratos, proteínas y grasas. Los datos epidemiológicos indican que el riesgo de padecer esta enfermedad es más alto en poblaciones de origen amerindio que en poblaciones de origen europeo. Además, existe evidencia que indica que hay factores genéticos de riesgo implicados en dichas diferencias de prevalencia. México es de los países con mayor ocurrencia de DT2 a nivel mundial y esto está relacionado con las diferencias genéticas de la población mexicana, aunadas a la exposición ambiental. Diversos estudios se han enfocado en conocer las variaciones genómicas que contribuyen a la proclividad a la enfermedad. De esta manera se han caracterizado los SNP y las CNV como factores que contribuyen a la diversidad genética entre individuos. Las CNV son variantes en el genoma de tamaño mayor a 1 kb; se encuentran en aproximadamente del 9 al 18 % del genoma y afectan a genes cercanos y modifican su expresión a nivel del ARNm y de la proteína. Esta variabilidad representa la base para diferentes características fenotípicas asociadas con las CNV. A pesar de su importancia, las CNV han sido poco estudiadas, por lo cual es importante continuar analizándolas para determinar su tamaño y ubicación y, de esta manera, conocer su contribución a la fisiopatología de la enfermedad. Las CNV afectan regiones importantes del genoma, las cuales están implicadas en diversas vías de señalización y son metabólicas, por lo que la comprensión de sus mecanismos de acción es requisito previo para considerar posibles estrategias pronósticas, preventivas y de tratamiento para la DT2, no sin reiterar el papel de las modificaciones al estilo de vida como el principal esfuerzo para el control de esta patología

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