Keywords: Estrogens; Estradiol; Diabetes mellitus; Obesity

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Un mecanismo importante para mantener la homeostasis de la glucosa es la rápida acción de la insulina para estimular la captación y metabolismo de la misma en el tejido periférico, como el músculo esquelético, el hígado y el tejido adiposo.¹ La acción de la insulina para el transporte de glucosa al interior de las células del músculo esquelético, tejido adiposo e hígado, es por activación del sustrato receptor de insulina (IRS-1), fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) y proteína cinasa B (Akt), que contribuyen a la translocación del transportador de glucosa 4 (GLUT4), principal transportador de glucosa regulado por insulina. Por otro lado, la resistencia a la insulina (RI) en el músculo esquelético es uno de los principales factores de la diabetes mellitus tipo 2 (DT2). La alteración en los mecanismos de señalización contribuyen al desbalance metabólico y a la morbilidad por obesidad, la cual se define como el exceso de grasa corporal en el cuerpo que puede afectar la salud de manera progresiva.²

El estradiol (E2) participa en la regulación de procesos de numerosos tejidos, siendo miembro de la familia de hormonas esteroideas, que incluye a la progesterona y a la testosterona, entre otras; estas hormonas controlan principalmente los aspectos fisiológicos en mamíferos.³ Las hormonas esteroideas son sinterizadas en los ovarios, testículos y glándulas adrenales. También participan en la regulación del desarrollo, crecimiento y homeostasis de numerosos tejidos,⁴ regulan la fisiología del esqueleto,⁵ la función cardiovascular,⁶ el sistema nervioso central (SNC),⁷ y participan en el control del sistema inmune.⁸ En mujeres posmenopáusicas, el desarrollo de obesidad visceral y RI representan un alto riesgo de DT2. También, en mujeres posmenopáusicas diabéticas se ha reportado que el uso de estrógenos puede estar asociado con un aumento de apoA, así como con una disminución de glucosa en ayunas y colesterol total en este grupo de mujeres.⁹

Se han realizado estudios en modelos de ratones knockout para el gen del RE-alfa (REαKO), donde se ha demostrado el papel de los estrógenos y sus receptores en obesidad y tolerancia a la glucosa.¹⁰ Así, un estudio realizado en ratones carentes del RE- alfa, pero no en ratones carentes del RE-beta, se produce un gran aumento en el tejido adiposo blanco, tanto en ratones hembra y macho, acompañado por RI e intolerancia a la glucosa, el incremento de tejido adiposo parece ser resultado de una disminución en el gasto energético.¹¹

Origen de estrógenos en circulación en hombres y mujeres

En mujeres en edad reproductiva, el E2 es el principal estrógeno en circulación producido por los ovarios después de la aromatización de androstenediona a estrona (E1), seguido por la conversión de E1 a E2.³ En mujeres con un ciclo menstrual normal el E2 generalmente actúa sobre órganos distantes. Por otro lado, en hombres se observan de manera natural valores bajos en circulación. El E2 es sintetizado en sitios extragonadales como son mama, cerebro, hueso y tejido adiposo, donde actúan localmente como un factor paracrino e intracrino.¹² Los estrógenos, para llevar a cabo su función, actúan con sus receptores, de los cuales se ha reportado al menos tres RE, dos factores de transcripción activados por ligando, el RE-alfa y RE-beta,^12,13 presentándose una homología de 95 % de aminoácidos idénticos entre estos (figura 1), y un receptor acoplado a proteína G (GPRE), conocido como GPR30. Este último actúa de manera independiente de los receptores alfa y beta, pero influye en la activación del factor de crecimiento epidermal (EGF), pudiendo así participar en la biología del cáncer.⁴ Otro receptor descrito pero no totalmente definido es el RE-X, del cual existen evidencias de su existencia en el de cerebro.⁷

Receptores de estrógeno y estructura del RE-alfa

Los RE pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares (RN), los cuales son factores de transcripción que regulan la expresión génica de manera dependiente de su unión al ligando y en respuesta específica a señales fisiológicas y patológicas.^13,14

El RE-alfa y RE-beta son codificados por diferentes genes localizados en los cromosomas 6q25.1 y 14q23-24.1, respectivamente, y su expresión varía dependiendo del tipo de tejido.¹⁵ El RE-alfa es expresado predominantemente en órganos del sistema reproductor (útero, mama y ovario), sin embargo también existen reportes de su expresión en hígado y el SNC; en tanto el RE-beta se expresa mayoritariamente en otros tejidos como hueso, endotelio, pulmones, tracto urogenital, ovario, SNC y próstata.¹⁶

El RE-alfa está formado por 595 aminoácidos, compuesto por 6 dominios designados de la A a la F.¹⁷ El dominio N-terminal (región A-B) tiene una función de activación transcripcional independiente del ligando (TAF-1) participa tanto en interacciones intra e inter moleculares, así como en la transcripción de genes. Los dominios de unión al DNA (DBD o región C) contienen dos dedos de zinc que son altamente conservados en todos los receptores a hormonas esteroideas.¹⁸ El dominio bisagra (región D) tiene un papel importante en la dimerización de estos receptores y en la unión de proteínas de choque térmico (Hsp). Por su parte, el dominio de unión a hormonas (HBD, regiones E/F y C-terminal), tiene la función de activación transcripcional dependiente de hormonas (TAF-2).¹⁹ El dominio F es una región variable que incluye la secuencia para la hélice 12 de la molécula, la cual es probablemente importante para la diferencia en la respuesta de los REs al E2 y a los moduladores selectivos para los receptores a estrógenos (SERMs).^7,19-21

Los RE contienen dos regiones llamadas funciones de activación (AFs) que son importantes para la actividad transcripcional dependiente del ligado.²² Las regiones AF-1 y AF-2, interaccionan con coactivadores transcripcionales.¹⁹ El AF-1, podría ser activado de forma independiente del ligando, dependiendo del estado de fosforilación del RE, en particular de los residuos ser118 en la región AF-1 del RE-alfa, así como de los residuos ser106 y ser124 en la región AF-1 del RE-beta, estos son sitios de fosforilación esenciales para la activación independiente del ligando de los RE a través de la cascada de señalización de la proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK).²³

Mecanismo de acción de los RE

El mecanismo independiente del ligando en la acción del RE está definido como un miembro de la superfamilia de los RN de clase I, de los cuales, los RE-alfa y RE-beta son miembros. El mecanismo genómico clásico de acción del RE ocurre normalmente en horas, resultando en la activación o represión de los genes blanco. En la vía de señalización clásica, la unión del ligando al RE provoca un cambio conformacional y la disociación de las Hsp, promoviéndose la homodimerización y la unión con una alta afinidad a los elementos de respuesta a estrógenos (ERE), los cuales son secuencias palindrómicas en un promotor de un gen (figura 2).^17,24

Después de la unión con el ligando los RE, actúan sobre los ERE, estos RE interactúan con cofactores (coactivadores o correpresores) para regular la expresión génica,¹⁶ y dependiendo de los correguladores presentes en la célula, el complejo estrógeno-RE puede tener diversos efectos.²⁵ El reclutamiento de correguladores depende de la unión del ligando probablemente atribuible a las diferentes conformaciones con los diferentes ligandos, por ejemplo el tamoxifeno es un agonista en el endometrio debido a que recluta coactivadores, pero es un antagonista en mama debido a que recluta correpresores.^26,27

Los RE también pueden actuar de forma independiente del ligando para alterar la transcripción de genes, pueden ser fosforilados directamente permitiendo la unión a ERE o la unión al DNA indirectamente vía factores de transcripción, y así modular la transcripción en ausencia de la unión al ligando (figura 2). Así, se ha reportado que la activación del EGF requiere del RE y este factor de crecimiento puede estimular la proliferación.²⁸ Por otro lado la fosforilación en sitios específico de serina como ser104 y ser106 son importantes para la activación de la transcripción independiente del ligando.^29-31 También, se ha demostrado que la activación de la vía de las cinasas dependiente de cAMP o MAPK son activadas por la fosforilación en el RE-alfa, y se ha reportado que el RE-alfa puede ser fosforilado en tirosina 537.^32,33

Un componente importante de las acciones del RE relacionados al metabolismo energético son los RE extranucleares, que modulan directamente la expresión de genes o que actúan indirectamente con eventos nucleares.³⁴ El E2 puede activar directamente vías de señalización rápidas produciéndose efectos en minutos o segundos vía RE asociados a membrana.³⁵ Los RE-alfa y RE-beta están localizados en caveolas donde se asocian con otras moléculas como proteínas G, receptores a factores de crecimiento, tirosina cinasas (Src) y receptores acoplados a proteínas G, facilitando la interacción y la rápida señalización.³⁶ Los estrógenos también se unen a receptores acoplados a proteínas G, la GPR30 puede activar una vía de señalización rápida por cinasas como, PI3K, MAPK y la movilización de calcio intracelular.^37,38

Papel de los estrógenos en la regulación del peso corporal y resistencia a la insulina

En las mujeres, los estrógenos favorecen el depósito de grasa en la zona del glúteo, después de la menopausia la distribución de la grasa en las mujeres cambia a un fenotipo muy similar al de los hombres.^39,40 Parte de las funciones de los estrógenos es regular la composición corporal, el balance energético, regular la homeostasis de la glucosa y la sensibilidad a la insulina en mujeres y hombres (cuadro I) .⁴¹ El peso corporal se incrementa con varias condiciones asociadas a la deficiencia estrogénica como son ovariotomía, síndrome de ovario poliquístico o la falta de funcionalidad de la aromatasa por alteraciones en su gen, y todos pueden ser corregidos por tratamiento con E2.^42-44

En los hombres, la disminución de testosterona contribuye al desarrollo del SM, asimismo, existe una relación entre la testosterona y la cantidad de tejido adiposo visceral y SM.⁴⁵ Se ha demostrado que la aromatización de la testosterona en E2 es importante para la homeostasis de la energía en hombres, sugiriéndose que la testosterona actúa como prohormona, proporcionando E2 para la homeostasis de la energía. Además, ratones machos castrados y tratados, ya sea con testosterona o E2, permanecen delgados; mientras que los tratados con puro andrógeno 5-alfa-dihidrotestosterona (DHT) (que no puede ser aromatizado por E2) desarrollan obesidad.⁴⁶

La regulación central del balance de la energía está mediada por una compleja vía de señalización en el SNC, integrando múltiples señales endocrinas de la periferia. Los neurocircuitos hipotalámicos son esenciales para la regulación del balance de la energía, involucrando al núcleo arqueado (NA), ventromedial (NVM), dorsomedial (NDM), paraventricular (NPV) y la región hipotalámica lateral.⁴⁷

Tanto el RE-alfa como el RE-beta son expresados en el núcleo hipotalámico, se ha observado que el RE-alfa es la isoforma principal que participa en el control del peso corporal por los estrógenos.⁴⁸ Una deleción dirigida contra el RE-alfa en ratones da como resultado un fenotipo obeso con un incremento en la acumulación de grasa, pero con ausencia de marcadas diferencias entre ratones wild type (WT) y knockout.¹¹ También, el RE-alfa se expresa en el tallo cerebral, incluyendo el núcleo del tracto solitario (NTS), medial dorsal vago.⁴⁹ Se ha demostrado que el reemplazo por E2 en ratones WT suprime el consumo de alimento, la saciedad inducida por la colecistocinina (CCK) y se ve acompañada por un incremento en la actividad del NTS. La CCK es sintetizada y liberada de células de la parte superior del intestino y actúan con el receptor CCK-A abdominal, las CCK participan en procesos digestivos como, retardar el proceso de vaciado y la movilidad intestinal.⁵⁰ El E2 incrementa la potencia de la CCK por un incremento en la sensibilidad del receptor CCK-A, pero no incrementa la secreción de CCK o el número de receptores.^51,52

Se ha demostrado que la ausencia del RE-alfa produce una hiperplasia e hipertrofia del adipocito en tejido adiposo blanco pero no en tejido adiposo marrón y es acompañada por una RI e intolerancia a la glucosa.^53,54 Por otro lado, animales y humanos que carecen de la síntesis de estrógenos endógenos, muestran RI que puede ser tratada con suplementación por estrógenos.⁵⁵ De manera particular, los estrógenos incrementan la actividad de la insulina hepática por la disminución de la gluconeogénesis, la glucólisis y revirtiendo aspectos de la RI, incrementando la liberación de insulina de los islotes de Langerhans pancreáticos.^56,57 Los estrógenos previenen la apoptosis de células beta, reducen la señalización proinflamatoria y mejoran la acción de la insulina.⁵⁸ Tal como lo demostró Vogel et al., en un estudio hecho en ratones obesos en Nueva Zelanda (NZO), donde mostraron que los estrógenos protegen contra la pérdida de las células beta y obesidad asociada a DT2, debido a la reducción de la RI y una posible disminución de la sensibilidad de las células beta a la glucolipotoxicidad.⁵⁹ Se ha encontrado menor cantidad de estrógenos endógenos con una mayor cantidad de tejido adiposo visceral en hombres, que pueden estar relacionados con una mayor RI en comparación con mujeres sin menopausia lo que podría contribuir a las diferencias de género observadas en enfermedad cardiovascular (ECV).^42,60

RE-alfa y distribución del tejido adiposo

La excesiva acumulación del tejido adiposo en la región central del cuerpo se ha relacionado con un incremento en el riesgo de mortalidad por alteraciones metabólicas como la DT2, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y aterosclerosis.⁶¹ Los estrógenos son producidos en los adipocitos vía aromatización de precursores androgénicos; en hombres con obesidad mórbida se ha observado un incremento en la concentración sanguínea de estrógenos y una disminución de testosterona, sin embargo en las mujeres con obesidad no se observan estos incrementos.^62,63

El tejido adiposo subcutáneo e intraabdominal expresan RE-alfa y RE-beta, siendo el RE-alfa predominantemente expresado en el tejido adiposo intraabdominal.^64,65 En ratones hembras y machos que son knockout para el RE-alfa (REαKO) desarrollan obesidad central con incremento en el peso corporal, en el tejido adiposo blanco, en el tamaño y número de adipocito, así como una disminución en el gasto de energía.^11,66 Por otra parte los depósitos inguinales también se incrementan en ratones REβKO; esto sugiere que la eliminación del RE-alfa puede no solo focalizarse a depósitos intraabdominales.⁶⁷ Así, la reducción en la expresión y daño en la función del RE-alfa se han relacionado con un incremento en la prevalencia de diversos factores del SM tanto en humanos y roedores, machos y hembras.^68,69 También, se han reportado polimorfismos en el gen del RE-alfa que están asociados con una adiposidad anormal.^15,69,70

Los animales knockout al RE-alfa muestran un incremento en los niveles de colesterol sérico,⁷¹ indicando un papel fisiológico importante del RE-alfa en el efecto de los estrógenos en el control del peso corporal. La expresión del gen del RE-alfa en tejido adiposo y en adipocitos está reducida en mujeres premenopáusicas obesas.¹⁵ Sin embargo, varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el RE-alfa se han asociado con un fenotipo obeso en hombres y mujeres.^69,72

RE-alfa en la homeostasis de la glucosa y sensibilidad a la insulina

Los niveles circulantes de glucosa están regulados por las hormonas insulina y glucagón principalmente. En respuesta a niveles altos de glucosa se libera proinsulina de las células beta del páncreas, compuesta por las cadenas A, B y C, que por acción de endopeptidasas es convertida a insulina y péptido C.⁷³ La insulina estimula el gasto y almacenamiento de glucosa en forma de glucógeno en el músculo esquelético, tejido adiposo y en el hígado. Dos vías principales de transducción son activadas por acción de la insulina: la vía de la PI3K y la vía de las MAPK.⁷⁴ Ambas vías regulan la mayoría de las acciones de la insulina asociadas a la regulación del metabolismo energético, de la expresión génica y de efectos mitogénicos, la vía de la PI3K es el principal mecanismo por el que la insulina ejerce sus funciones en el metabolismo de la glucosa y de lípidos.⁷⁵ Cuando la insulina se une a su receptor se activa una cascada de señalización que involucra a varias proteínas entre ellas el IRS, PI3K, Akt y AMPK, que finalmente resulta en la translocación a la membrana plasmática de los GLUT4, permitiendo la entrada de la glucosa a la célula.⁷³

La intolerancia a la glucosa e hiperinsulinemia fue observada en hombres que carecen del RE-alfa. Una función metabólica del RE-alfa, sustentada en estudios con animales, es su participación en la homeostasis de la glucosa a través del RE-alfa y RE-beta.¹¹ Por otro lado, mujeres premenopáusicas son más sensibles a la insulina con una mejor tolerancia a la glucosa y son más resistentes al desarrollo de la RI en comparación con hombres, asimismo muestran un incremento en la expresión de GLUT4.⁷⁶ Se ha demostrado, que el RE-alfa está involucrado en la regulación del metabolismo de la glucosa en varios tejidos incluyendo hígado, músculo esquelético, tejido adiposo, células beta del páncreas y el SNC.⁶⁹

Los estrógenos también regulan la función de las células beta del páncreas a través de un mecanismo dependiente del RE-alfa.⁵⁶ La liberación de insulina dependiente de estrógenos en cultivo de islotes pancreáticos se encontró reducida en ratones deficientes de RE-alfa en comparación con los islotes derivados de ratones deficientes de RE-beta. Se ha encontrado que los dos subtipos de RE tienen efectos opuestos en el músculo, el RE-alfa induce y el RE-beta inhibe la expresión de GLUT4.⁷⁴

Acción del RE-alfa en la regulación del metabolismo de la glucosa en músculo

El mecanismo molecular por el cual el E2 regula el metabolismo en el músculo aún se desconoce, sin embargo existen datos que sugieren que en rangos fisiológicos, el E2 es benéfico para la sensibilidad a la insulina, mientras que un hipo o hiperestrogenismo está relacionado con RI.⁷⁷

El complejo RE-E2, modula el procesamiento de la glucosa a través de sus acciones en varias proteínas de la vía de señalización de la insulina y en la expresión y translocación de GLUT4. En estudios en ratas se observó que el E2 incrementa en la fosforilación de AMPK, Akt y en su sustrato TBC1D1/4 en músculo.⁷⁸ En un estudio en ratas, el tratamiento con E2 mejora la homeostasis de la glucosa, principalmente a través de su capacidad para incrementar en la membrana de células del músculo el contenido de GLUT4.⁷⁹ Por otro lado, Alexanderson en el 2009 reporta que en ratas hembras jóvenes una sola dosis del E2 durante el período postnatal da como resultado un incremento en la regulación de genes involucrados en el metabolismo de la glucosa, oxidación de lípidos, receptor activado de la proliferación de peroxisomas delta (PPARδ) y la proteína desacoplante 3 (Ucp3) en músculo.⁸⁰ Mientras que para ratones RE-beta-^/- la tolerancia a la glucosa y la RI son normales, o incluso mejores que en ratones WT, los ratones RE-alfa -^/- son intolerantes a la glucosa y resistentes a la insulina.^11,81 Cuando ratones machos ArKO deficientes en E2 son tratados con diarilpropionitrilo (DPN), un agonista selectivo para el RE-beta, hay un incremento en la expresión de GLUT4 en músculo.⁸² Esto sugiere que el RE-beta tiene un papel supresor de GLUT4. Caso contrario con la ausencia del RE-alfa ya que con esto se presenta una reducción en la captación de glucosa en el músculo. Estos datos sugieren que el RE-beta podría tener un efecto diabetogénico.⁸¹

Por otro lado, al tratar con un agonista selectivo para el RE-alfa, Propil pirazol triol PPT, incrementa la translocación de GLUT4 a la membrana de la célula en mieloblastos L6 y cuando es silenciado el RE-alfa hay una disminución en el traslado. En ratas ovariectomizadas tratadas con PPT, se incrementa la captación de glucosa y la expresión de GLUT4 en el músculo esquelético.⁸²

Conclusiones

En esta revisión nos enfocamos a describir las funciones del RE-alfa y RE-beta en las vías metabólicas compuestas por tejidos involucrados en el metabolismo de la glucosa y lípidos. Es claro que los RE participan en númerosos mecanismos complejos, sin embargo, estos mecanismos no se conocen con exactitud, más bien se consideran en un contexto como un sistema completo.

Cada órgano tiene un papel importante en el metabolismo y estos tejidos son dependientes uno del otro para la regulación de la homeostasis del cuerpo. Por lo tanto es razonable pensar que la homeostasis depende del equilibrio entre el RE-alfa y RE-beta en las vías metabólicas. A los estrógenos y RE se les han relacionado con el balance energético y con el metabolismo de la glucosa, sin embargo, los mecanismos involucrados en sus acciones son aún desconocidos. Con relación a la obesidad, las investigaciones futuras deberían de centrarse en la identificación de sitios importantes del cerebro donde los RE regulan la homeostasis del peso corporal y las vías de señalización que son necesarias para la acción de los estrógenos.

Agradecimientos

Reconocimiento al apoyo otorgado por CONACYT con el número de convenio: I010/455/2013 C-677/2013 del Programa de Fortalecimiento Académico del Posgrado de Alta Calidad-CONACYT. 

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