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Recibido: 30/06/2014

Aceptado: 28/04/2015

Escaneo genómico completo en diabetes tipo 2 y su aplicación clínica

Genome-wide association in type 2 diabetes and its clinical application

Dagoberto Esparza-Castro,^a Francisco Javier Andrade-Ancira,^b Carlos Adrián Merelo-Arias,^a Miguel Cruz,^a Adán Valladares-Salgado^a

^aUnidad de Investigación Médica en Bioquímica, Centro Médico Nacional Siglo XXI

^bUnidad de Medicina Familiar 23

Instituto Mexicano del Seguro Social, Distrito Federal, México

Comunicación con: Adán Valladares-Salgado

Teléfono: 56276900, extensión 21780

Correo electrónico: adanval@gmail.com

La diabetes mellitus es una enfermedad compleja y crónica que representa uno de los más grandes problemas de salud en el mundo. Debido a las alarmantes cifras que evidencian el constante aumento de casos, se exige la creación de nuevas técnicas diagnósticas, terapéuticas y de prevención. El estudio de escaneo genómico completo (GWA por sus siglas en inglés, genome wide asssociation) en diabetes tipo 2 (DT2) representa una herramienta útil de investigación para la caracterización de marcadores genéticos y vías fisiopatogénicas con potencial utilidad clínica, ya sea como predicción de riesgo a DT2 o a complicaciones. En México es necesario hacer una disección comprensiva del fondo genético de la DT2, debido al complejo mosaico genético de nuestra población, pues se requiere para incrementar el conocimiento molecular y fisiopatológico que conduce a esta condición. Existen diversos estudios genéticos para la población mexicana vinculados al proyecto de los 1000 genomas, que han llevado a definir algunos marcadores genéticos específicos para nuestra población no descritos en poblaciones europeas. Hasta este momento se han asociado 78 loci a DT2. Recientemente, en el metaanálisis mundial con la participación de México, demostramos al menos 7 nuevas variantes asociadas a DT2.

Palabras clave: Diabetes mellitus tipo 2, Genes, Estudio de asociación del genoma completo.

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Diabetes mellitus is a complex and chronical disease, which represents one of the biggest health issues the world, with alarming numbers and constantly increasing it demands the creation of new diagnostic, therapeutic and preventive techniques. The complete Genome Wide Association (GWA) in type 2 diabetes (T2D) is a useful research tool for the characterization of genetic markers and physiopathogenic pathways, with potential clinical utility either as a T2D risk prediction or its complications. In Mexico is necessary to make a comprehensive dissection of the genetic background of T2D by the complex genetic mosaic of our population and increase the knowledge of the molecular and pathophysiological mechanisms that lead to this condition. There are several genetic studies for the Mexican population, linked to the 1000 genomes project, which have led to define some specific genetic markers for our population which are not described in European populations, until the moment, 78 loci have been associated with T2D. Recently in the global meta-analysis, with the participation of Mexico, we demonstrated at least 7 new variants associated with T2D.

Keywords: Type 2 diabetes mellitus, Genes, Genome-Wide Association Study

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La diabetes mellitus es una enfermedad compleja y crónica que requiere atención médica continua con estrategias de reducción de riesgos multifactoriales más allá del control de la glucemia. La diabetes tipo 2 (DT2) es una enfermedad metabólica con defecto progresivo en la secreción y/o acción de la insulina según los criterios de la Asociación Americana de Diabetes (ADA, por las siglas en inglés de American Diabetes Association).¹ La DT2 fenotípica y genéticamente es heterogénea y multifactorial, se deriva de la coexistencia de variables genéticas, ambientales y hábitos particulares que contribuyen al desarrollo de la enfermedad. En la actualidad, la prevalencia de la DT2 se encuentra en constante aumento debido a los cambios en el estilo de vida y del crecimiento económico, tanto de los países en subdesarrollo como de los desarrollados. Se estima que para el año 2030 el número de pacientes con DT2 en el mundo alcanzará los 439 millones.² Ello exige una nueva propuesta de estrategias para el diagnóstico, tratamiento y sobre todo, de prevención en materia de diabetes.

El análisis genómico de ligamiento se enfoca en la búsqueda de variantes genéticas relacionadas con un fenotipo o rasgo con base en el estudio genómico de sujetos relacionados en la familia. Su objetivo es identificar los loci que cosegregan con ciertos rasgos o fenotipos a lo largo de las generaciones. El poder de resolución de los genes de interés se considera generalmente bajo.^3,4 El análisis genómico de asociación propone el uso de todas las variantes conocidas de polimorfismos de un solo nucleótido o SNPs para todo el genoma en una población abierta. Posteriormente se evalúa la asociación de los polimorfismos con algún rasgo relacionado ya replicado con anterioridad en otras poblaciones. Este tipo de enfoque considera un mayor poder, ya que evalúa genes específicos y puede explorar un tamaño mayor de sujetos, dado que no requiere de relaciones familiares entre ellos.⁴

La etiología de la DT2 es multifactorial, aunque los factores genéticos juegan un papel muy importante en el desarrollo de esta patología. Los esfuerzos iniciales se basaron en análisis de ligamiento en familias y estudios de genes candidatos, con resultados modestos.⁵ Recientemente, los estudios de identificación génica y de asociación del genoma completo (GWAS por sus siglas en inglés) han identificado con éxito múltiples genes que contribuyen a la susceptibilidad de DT2. El análisis conjunto de estos loci de riesgos genéticos contribuyen de manera significativa a la predicción de la DT2, lo que facilita la adopción de medidas terapéuticas tempranas y estrategias preventivas para reducir la creciente morbilidad.^6-9 Esta revisión resume la investigación genética en materia de DT2 en México y en el mundo, y discute sobre el contexto del futuro y la aplicación clínica de dichos estudios.

Investigación genética en DT2

Los países desarrollados en los que se ha visto aumentada la prevalencia de la diabetes son los que iniciaron el estudio genético de la DT2, sobre todo las poblaciones europeas que se han visto afectadas por esta pandemia.¹⁰ Ello ha facilitado la comprensión de la fisiopatología de la enfermedad, el desarrollo de tratamientos alternativos a los ya existentes y la exploración de factores de riesgo para enfermedades monogénicas, como MODY, diabetes mitocondrial neonatal o síndromes de resistencia a la insulina y Wolfram.^11-13 Sin embargo, en el campo de la DT2 la identificación de factores de riesgo genéticos en la actualidad no presenta una verdadera utilidad clínica.

En 2006, un estudio de asociación a gran escala identificó el TCF7L2 como un factor genético importante para la DT2 en individuos islandeses.¹⁴ Esta asociación posteriormente se replicó en otras poblaciones como en estadounidenses, europeos, japoneses y latinos. El TCF7L2 ha sido el gen más importante para la susceptibilidad para DT2 hasta la fecha.

Se han identificado otros genes asociados a DT2, como variantes génicas en CAPN10,¹⁵ ENPP1,¹⁶ HNF4A,¹⁷ ADIPOQ (también llamado ACDC)¹⁸ y PPARg¹⁹ que juegan un papel fundamental en diversas funciones celulares y en la diferenciación de los adipocitos. La variante PPARg Pro12Ala se ha asociado con el aumento de la sensibilidad de la insulina.²⁰ El gen KCNJ11 tiene un papel en la secreción de insulina dependiente de la glucosa en las células beta del páncreas,²¹ WFS1 y HNF1B también se han asociado a DT2,^21,22 este último codifica para factores que intervienen el metabolismo de los hepatocitos, identificado como causante de MODY5.¹¹

Escaneo genómico completo en pacientes con DT2

Con el advenimiento del GWAS, la exploración de la base genética de la susceptibilidad para la DT2 ha tenido avances significativos.¹⁰ Gracias a este tipo de estudios en 2007 se logró aumentar el número de loci a nueve (PPARg, KCNJ11, TCF7L2, CDKAL1, CDKN2A/B, IGF2BP2, HHEX/IDE, FTO, y SLC30A8),^23-28 siendo este el parteaguas para la identificación de múltiples loci de riesgo para DT2 en su mayoría en población europea. Se conocen de manera amplia 70 loci asociados con esta enfermedad, en su mayoría en población europea (cuadro I).²⁹ Recientemente se han propuesto 78 posibles loci asociados GWAS que pueden proporcionar nuevas perspectivas sobre la etiología de la DT2.³⁰

Investigación genética de la DT2 en México

En México, la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2012 (ENSANUT) arrojó datos alarmantes con una prevalencia global del 9.2 % de DT2, mayormente presente en hombres y mujeres mayores de 60 años. Se encontraron 6.4 millones de mexicanos que se sabían diabéticos, de los cuales solo el 25 % se encontraba en control metabólico. De igual manera, la ENSANUT 2012 muestra que el 30.2 % de la población se encuentra asegurada por el IMSS.³¹

La mayoría de los GWAS en pacientes con DT2 se han realizado en poblaciones de ancestría europea. En los últimos años se han descrito diversas variantes genéticas asociadas a DT2 en la población mexicana, entre ellos el gen TCF7L2, la variante R230C del gen ABCA1 del receptor de HDL, y recientemente el polimorfismo Gly972Arg del gen IRS1.³²

Los primeros estudios enfocados a conocer la estructura genética de la población mexicana se realizaron en el Instituto Mexicano del Seguro Social mediante la aplicación de los marcadores informativos de ancestralidad,³³ que ayudaron para diseñar el primer estudio de GWA en una muestra de pacientes con DT2, con la finalidad de identificar marcadores genéticos de riesgo en nuestra población.³⁴ Asimismo, con la colaboración de grupos internacionales, se realizó el primer metaanálisis transétnico para caracterizar loci completos en poblaciones con DT2 de diversa ancestralidad.30 Con estos trabajos, además de corroborar los marcadores clásicos de riesgo para DT2, se identificaron varias señales nuevas en variantes comunes, pero solo 7 alcanzaron el valor de la señal genómica.

Actualmente, resalta la identificación de una nueva región con asociación significativa con los triglicéridos cerca del gen APOA5, la cual se localiza en el cromosoma 11, la confirmación de regiones asociadas con DT2 previamente reportadas (HNF1A, KCNQ1, PTPRD, DGKB-TMEM19, CDKN2A/CDKN2B y el IGF2BP2), la identificación de señales en regiones que no se habían identificado en estudios previos (cuadro II), pero que pueden ser relevantes para DT2, y la demostración de que una variante localizada en el gen CIT tiene un efecto regulador sobre el gen WFS1, son hallazgos que resultan muy relevantes para la DT2.

Participación de los loci en la patogénesis de la DT2

Los GWA son metodologías que identifican la asociación de enfermedades con regiones específicas de los cromosomas, denominadas loci,³⁵ Se han mencionado con anterioridad un gran número de loci relacionados a la susceptibilidad de DT2, derivados de diferentes estudios (cuadro III). La mayoría de ellos confieren riesgo a través de la función de las células beta del páncreas como lo son KCNJ11, TCF7L2, WFS1, HNF1B, IGF2BP2, CDKN2A-CDKN2B, CDKAL1, SLC30A8, HHEX/IDE, KCNQ1, THADA, TSPAN8/LGR5, CDC123/CAMK1D, JAZF1, MTNR1B, DGKB/TMEM195, GCK, PROX1, ADCY5, SRR, CENTD2, ST6GAL1, HNF4A, KCNK16, FITM2-R3HDML-HNF4A, GLIS3, GRB14, ANK1, BCAR1, RASGRP1 y TMEM163,^16,17,26,27 o aquellos relacionados directamente con la acción de la insulina como PPARg, ADAMTS9, IRS1, GCKR, RBMS1/ITGB6, PTPRD, DUSP9, HMGA2, KLF14, GRB14, ANKRD55 y GRK5^36-39 aunque el FTO y el MC4R se han asociado más a obesidad, se conoce también su influencia para el desarrollo de DT2.^40,41

El TCF7L2 representa hasta el momento el gen más estudiado en el campo de la DT2, el alelo de riesgo del TCF7L2 se asocia con una mayor expresión de este gen en islotes humanos, así como alteración de la insulina, y se ha observado un efecto alterado en la incretina en individuos que portan el alelo de riesgo. El TCF7L2, también se ha relacionado con alteración de la morfología de los islotes pancreáticos.⁴²

Utilidad clínica de la información genética

De las más importantes utilidades clínicas de la información genética es predecir el riesgo para desarrollar DT2 en pacientes no diabéticos, lo que facilitaría la intervención temprana con estrategias para prevenir o retrasar la aparición de la enfermedad. La predicción de DT2 es la piedra angular en la práctica clínica, en especial la información genética que pudiera proponerse como marcador de riesgo y/o asociada a complicaciones.¹⁰

Varios estudios recientes han construido modelos de puntuación de riesgo genético. Estos modelos consideran numerosas variantes genéticas de susceptibilidad para DT2, como las curvas ROC (del inglés Receptor Operating Characteristic, característica operativa del receptor) usadas para identificar la probabilidad de presentar DT2. Las áreas bajo la curva (AUC por sus siglas en inglés, Area Under the Curve) toman valores de 0.5 a 1.0, donde una AUC de 0.5 representa falta de discriminación, y la AUC de 1.0 significa discriminación perfecta. El valor mayor de 0.75 se considera clínicamente útil.⁴³ En un estudio en población japonesa dónde utilizaron 49 alelos de susceptibilidad a DT2, combinados con los datos fenotípicos como edad, género e índice de masa corporal obtuvieron un efecto modesto pero estadísticamente significativo de 0.773.⁴⁴ Lo anterior también se ha observado en otras poblaciones.^45,46 Un estudio reciente ha demostrado con datos obtenidos de los GWAS, que los SNPs pueden explicar más del 50 % de la variación fenotípicas en la DT2.⁴⁷

Conclusiones

La DT2 es una enfermedad multifactorial en la que coexisten factores de riesgo de tipo ambiental y genéticos. Estudios genéticos recientes a nivel mundial han demostrado que existen mutaciones o SNP a lo largo del genoma que conllevan a las diferentes formas de la diabetes, a padecer comorbilidades o a presentar complicaciones. El incremento drástico y comportamiento pandémico de la DT2, además del alto costo que implica la atención integral del paciente con DT2, han llevado a la tarea de buscar nuevas formas de tratar y prevenir la enfermedad. Los estudios genómicos representan una herramienta útil para determinar factores de riesgo en la población, por lo tanto es necesario hacer una disección comprensiva del fondo genético de la DT2 y sus complicaciones para población mexicana e incrementar el conocimiento de los mecanismos moleculares y fisiopatológicos que conducen a esta condición.

La diabetes es una enfermedad creciente que exige urgentemente la creación de nuevas estrategias para el apoyo en su predicción, identificación temprana y prevención. Actualmente se han identificado más de 78 loci dentro del riesgo para desarrollar DT2, y aunque esto representa un gran avance en el área de la medicina, no resultan del todo útiles, ya que hasta ahora solo explican una pequeña cantidad de heredabilidad estimada de DT2 y la utilización de esta información genética aún se encuentra en etapas tempranas. El GWAS representa una herramienta útil en la identificación de los factores genéticos de riesgo a la DT2 y a su heredabilidad. Para poder identificar nuevos marcadores genéticos asociados a la enfermedad, se requieren nuevos estudios como la secuenciación de los exomas o la secuenciación de todo el genoma que se traduzcan en beneficios a la salud en la población en riesgo.

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