Subtipos moleculares y características clinicopatológicas de cáncer de mama en mujeres mexicanas

Métodos

Clasificación tumoral

Para determinar el grado histológico del tumor, basados en los aspectos morfológicos usando la tinción con hematoxilina y eosina, todas las muestras se sometieron al método modificado de Scarff-Bloom-Richardson establecido por Elston y Ellis, el cual contempla tres parámetros: formación de túbulos, pleomorfismo nuclear e índice mitótico.⁵

Mediante un análisis por inmunohistoquímica, los subtipos moleculares de cáncer de mama se definieron de la siguiente manera: luminal A (ER+ y/o PR+, HER2-, Ki67 ≤ 14%); luminal B (ER+ y/o PR+, HER2-, Ki67 ≥ 14% o HER2+ y/o Ki67 ≥ 14%), y HER2 (ER-, PR-, HER2+). Finalmente, algunos casos se clasificaron como triple negativo (ER-, PR- y HER2-) y basales (ER-, PR-, HER2- y CK5/6+) (Fig. 1).^6,7,8

Figura 1. Se muestran microfotografías de tejido de cáncer de mama representativas para la expresión. A: receptores de estrógenos positivos. B: receptores de progesterona positivos. C: HER2 positivos. D: triple negativo. E: marcador Ki67.

Análisis estadístico

Los valores de p para las diferencias en las frecuencias y correlaciones entre las distintas variables (año de diagnóstico, características clínico-patológicas, subtipos moleculares y grupos de edad), fueron analizadas utilizando la prueba de Chi cuadrada de Pearson. El cociente de riesgo (HR) de los subtipos moleculares fue calculado con intervalos de confianza del 95% para dos grupos de estudio, mujeres menores de 40 años y mujeres mayores de 40 años. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS versión 20.

Resultados

Distribución de los subtipos moleculares del cáncer de mama

Debido a su valor pronóstico, actualmente el principal objetivo del estudio fue evaluar la distribución de los subtipos moleculares de cáncer de mama a lo largo de los años 2011 al 2014.

Como se ilustra en la figura 2 se muestra a lo largo de los años evaluados un comportamiento diferente en el porcentaje de frecuencia y distribución de los subtipos moleculares, con resultados estadísticamente significativos (Chi cuadrada (16) = 42.35; p ≤ 0.001).

Figura 2. Distribución de los subtipos moleculares y grados histopatológicos de cáncer de mama a lo largo de los últimos años. A: distribución y frecuencia (número de casos representados como porcentaje) a lo largo de 2011-2014 de los diferentes subtipos moleculares de cáncer de mama. B: distribución del grado histopatológico según el diagnóstico de los subtipos moleculares de cáncer de mama. C: distribución de las pacientes con cáncer de mama por grupos de edad (< 30, 31-40, 41-50, 51-60 y > 61 años). El gráfico muestra el número de casos representados como porcentaje en cada grupo de edad, así como la distribución por año. Todos los valores (número de casos [n]) se representan como porcentaje. Los valores de p se obtuvieron utilizando la prueba Chi cuadrada para determinar diferencias en las frecuencias.

En los años 2011 y 2012, los subtipos moleculares luminal B y luminal A fueron los tumores más frecuentes, seguidos de los tumores triple negativo, HER2+ y basales. Por otro lado, en el año 2013 encontramos un cambio en la distribución con un aumento en la prevalencia de los tumores luminal A por encima de los tumores luminal B (p ≤ 0.001); además de una disminución de los tumores triple negativo, así como un aumento de los tumores HER2+ (Fig. 2).

En el año 2014 se encontró casi el mismo comportamiento que en el año 2013, siendo los tumores luminal A el subtipo más frecuente, seguido por el luminal B; mientras que los tumores HER2+ fueron el tercer subtipo más frecuente, seguidos por los tumores triple negativo y, finalmente, los tumores basales (Fig. 2).

Un resultado preocupante fue la ligera tendencia en el aumento de las frecuencias de los subtipos moleculares más agresivos de cáncer de mama en los dos últimos años evaluados en este estudio, como HER2+ (9.0%, 2011; 8.9%, 2012; 13.8%, 2013, y 15.9%, 2014) y los basales (2.7%, 2011; 6.5%, 2012; 9.0%, 2013, y 7.1%, 2014) (Fig. 2A) (Cuadro III).

Cuadro III. Distribución en porcentajes de los subtipos moleculares de cáncer de mama de acuerdo con los años incluidos en el estudio

Subtipo molecular	Porcentajes % (n)
	2011	2012	2013	2014
Luminal A	30.6 (115)	25.8 (84)	49.1 (245)	34.2 (150)
Luminal B	35.6 (134)	42.5 (138)	18.2 (91)	29.4 (129)
HER2+	9.0 (34)	8.9 (29)	13.8 (69)	15.9 (70)
Tipo basal	2.7 (10)	6.5 (21)	9.0 (45)	7.1 (31)
Triple negativo	22.1 (83)	16.3 (53)	9.8 (49)	13.4 (59)
Total	100.0 (n=376)	100.0 (n=325)	100.0 (n=499)	100.0 (n=439)
valor p	p ≤ 0.01	p ≤ 0.01	p ≤ 0.01	p ≤ 0.08

Al correlacionar los subtipos moleculares con su grado histológico (Fig. 2B), se observó que los casos diagnosticados como grado tumoral I se encontraron principalmente en el grupo diagnosticado con luminal A (66.2%, 188/284), los tumores grado II se encontraron en una proporción similar en los grupos luminal A y B (35.3%, 357/1012 y 34.8%, 352/1012, respectivamente). Finalmente, en la mayoría de los tumores de cáncer de mama con un grado histológico III se encontraron los casos triple negativo (36%, 101/307), seguido de los tumores luminal B (25.1%, 77/307) y HER2+ (20.5%, 63/307) (Fig. 2B).

Como se mencionó anteriormente, la edad media de las pacientes con cáncer de mama fue de 55.2 años. Para tener un mejor panorama de la incidencia del cáncer de mama según la edad de la paciente se realizaron cinco grupos de rangos de edades (< 30, 31-40, 41-50, 51-60 y > 61 años) y se analizó la frecuencia de cada grupo de edad en cada uno de los periodos analizados.

En general, la incidencia de cáncer de mama en pacientes de edad avanzada fue incluso mayor que en las pacientes jóvenes a lo largo de los cuatro años analizados (2011-2014) (Fig. 2C). Al realizar el análisis comparativo de los diferentes grupos de edad, encontramos que predominó la frecuencia del grupo de pacientes de > 61 años (33.7%, 2011; 33.0%, 2012; 30.7%, 2013; 35.7%, 2014), seguida del grupo de pacientes entre los 51-60 años (29.5%, 2011; 30.5%, 2012; 35.0%, 2013; 27.3%, 2014).

Sin embargo, actualmente se ha demostrado que la edad promedio de las pacientes con cáncer de mama, al momento del diagnóstico, ha disminuido.

En nuestro análisis se encuentra una muy alta frecuencia de pacientes pertenecientes al grupo de edad entre los 41-50 años (23.9%, 2011; 29.6%, 2012; 24.8%, 2013; 27.9%, 2014), lo que nos muestra cómo la edad media de incidencia de cáncer de mama en la población de mujeres mexicanas del occidente de México está disminuyendo (Fig. 2C).

Aunque el porcentaje de frecuencia de cáncer de mama en las pacientes jóvenes (grupo de edad entre los 31-40 años ¹⁰.5%, 2011; 6.5%, 2012; 8.5%, 2013; 7.3%, 2014]) y las pacientes muy jóvenes (grupo de edad de < 30 años ².4%, 2011; 0.3%, 2012; 1.0%, 2013; 2.0%, 2014]) no es comparable con la alta frecuencia del grupo de edad avanzada; sin embargo, se encuentro que el rango utilizado para definir el grupo de edad de las mujeres jóvenes ha disminuido y el número de casos va en aumento (Fig. 2C).

Distribución de subtipos moleculares y el grado histológico en los grupos de edad

De los 1639 casos clasificados como luminal A, luminal B, HER2+, basal y triple negativo, solo 1606 de los casos (95%) se correlacionaron con los diferentes grupos de edad.

Se encontró que existe una diferencia significativa en la distribución de los subtipos moleculares en el grupo de edad de los 31-40 años (p = 0.001), así como en el grupo de edad de los 41-50 años (p = 0.020) (Fig. 3A) Cuadro IV). Las pacientes jóvenes (< 40 años) mostraron un mayor riesgo de presentar tumores triple negativos (p = 0.017; HR: 1.64; IC95%: 1.08-2.48) y tumores basales (p = 0.013; HR: 1.97; IC95%: 1.14-3.42), en comparación con las pacientes mayores de 40 años (Cuadro V).

Figura 3. Distribución de los subtipos moleculares de cáncer de mama y el grado tumoral, según los grupos de edad. A: datos gráficos y descriptivos de la prevalencia de subtipos moleculares según grupos de edad (< 30, 31-40, 41-50, 51-60 y > 61 años) representados como porcentaje. B: los casos de subtipos moleculares de cáncer de mama divididos en pacientes menores de 40 años de edad. Se muestra el riesgo de subtipos moleculares de cáncer de mama según la edad. C: distribución del grado tumoral según los grupos de edad (< 30, 31-40, 41-50, 51-60 y > 61 años). Todos los valores (número de casos [n]) se representan como porcentaje. Los valores de p se obtuvieron utilizando la prueba Chi cuadrada para determinar las diferencias en las frecuencias.

Cuadro IV. Distribución de los subtipos moleculares en porcentaje de acuerdo con el rango de edad de las pacientes incluidas en el estudio

Cuadro V. Distribución de los subtipos moleculares en pacientes con cáncer de mama mayores y menores de 40 años

En contraste, los tumores luminal A se encontraron con mayor frecuencia en las pacientes de mayor edad (> 40 años) (p < 0.001). Específicamente, las pacientes con cáncer de mama jóvenes (< 40 años) presentan un bajo riesgo de portar tumores luminal A (HR: 0.43, IC95%: 0.28-0.66) como se observa en el Cuadro V.

Finalmente, el riesgo de presentar un cáncer de mama con un grado histopatológico III aumenta en las pacientes más jóvenes (< 40 años) (p = 0.02, HR: 1.5, IC95%: 1.04-2.2) (Fig. 3B).

Discusión

En el presente estudio se analizó la distribución de los subtipos moleculares, así como algunos datos que cuentan con valor pronóstico y predictivo en las pacientes del occidente de México con cáncer de mama invasor. Los resultados muestran que entre los años 2011 y 2014 la incidencia de los subtipos moleculares luminales fue mayor; seguidos por los tumores triple negativo, HER2+ y basales, resultados que coinciden con lo reportado en otros países.^9,10,11 Un estudio realizado en diferentes personas de distinto origen étnico (caucásico, afrodescendiente, asiático, hispano, entre otras) mostró que los tumores luminal A y luminal B fueron los subtipos moleculares más prevalentes, seguidos de los tumores triple negativo y basal,⁹ en otro estudio realizado en población noruega, se muestra, en pacientes con cáncer de mama, a los tumores Luminales con una prevalencia de un 80% seguidos por los tumores HER2+ con un 6.6%.³

Con los datos obtenidos en este trabajo, se realizó un análisis por año el cual mostró que la frecuencia de los subtipos moleculares presenta algunas variaciones. En general, a lo largo del año 2011 hasta el 2014 los tumores luminales (A y B) fueron los subtipos moleculares más frecuentes. En el año 2011 y 2012 predominando el subtipo luminal B, y en los años 2013 y el 2014 se observó un aumento en la prevalencia de los tumores luminal A. Los tumores luminal A, incluso en comparación con los tumores luminal B, son los tumores que, de acuerdo a sus resultados cínicos, presentan un mejor pronóstico, una mayor tasa de supervivencia y bajas tasas de recurrencia entre todos los subtipos moleculares.^3,10,11

Los biomarcadores utilizados para definir los tumores luminal B por IHC continúa siendo un poco impreciso debido a que la expresión de HER2 y Ki67 se utilizan como marcadores de forma independiente uno de otro para definir un tumor luminal A de un luminal B.^12,13,14

Resultados clínicos reportan que las pacientes con cáncer de mama con tumores Luminal B, suelen tener altas tasas de supervivencia comparada con los otros subtipos, pero no tan altos como los pacientes con cáncer de mama con tumores Luminal A,^3,10,11 lo que demuestra la importancia de tener un valor estándar mejor establecido para la expresión de los receptores hormonales que defina con mayor precisión la distinción entre los tumores luminales; debido a que el uso del porcentaje de expresión de ki67 como marcador para diferenciarlos, es aún controversial.¹⁴

Por otro lado, el presente estudio muestra una tendencia que va en aumento para los tumores HER2+ y Basales en los últimos años evaluados (2013 y 2014); dichos tumores se han definido por su comportamiento y resultados clínicos como dentro de los más agresivos. Especialmente para estos tumores negativos para los receptores hormonales y enriquecidos con una expresión del marcador HER2, el riesgo de recaída y muerte es mayor comparado con los tumores luminales durante los primeros cinco años después del diagnóstico.^3,10,15

Por otro lado, como se esperaba, de acuerdo con el valor pronóstico de los diferentes subtipos moleculares, las pacientes con cáncer de mama incluidas en nuestro estudio con un diagnóstico histopatológico de alto grado tumoral (grado III) se asociaron particularmente con los tumores no luminales, mientras que la mayoría de los tumores grado I fueron luminal A.

Hallazgos de otros autores mostraron resultados de supervivencia en cáncer de mama asociados con su grado histopatológico (grado tumoral) hasta en un periodo transcurrido de 20 años, en los cuales se encontró que existía una taza menor de supervivencia a largo plazo específicamente en los tumores grado III, resultado que fue seguido muy de cerca por los tumores de grado II. A su vez, encontraron que tumores grado II se asociaron con una pobre supervivencia en todos los subtipos moleculares con excepción de los tumores luminal B (HER2 negativo).³ Los tumores grado histopatológico II presentan un pronóstico intermedio debido a la similitud con grado I y grado III por lo que se han tomado en cuento como un grupo heterogéneo.^3,16

En nuestro estudio los análisis nos mostraron que la mayoría de los tumores de cáncer de mama en el momento del diagnóstico fueron grado histopatológico II; desafortunadamente, estos hallazgos podrían ser un reflejo de que, a pesar de las campañas de prevención y detección temprana, todavía existe una gran proporción de pacientes con cáncer de mama no diagnosticados en etapas tempranas de la enfermedad. Sin embargo, una debilidad de nuestro análisis es que no contamos con el dato de la etapa clínica para específicamente mencionar, que el diagnóstico de cáncer de mama en nuestro país es aún en etapas tardías.

Que la incidencia de cáncer de mama antes de los 30 años de edad es baja y luego aumenta hasta los 80 años, es un dato que se encuentra bien documentado, sin embargo, los datos epidemiológicos actuales han mostrado un aumento de la incidencia en mujeres de menos de 30 años. En nuestro estudio, se realizó una estratificación de la población estudiada en cinco grupos de diferentes edades (< 30, 31-40, 41-50, 51-60 y > 61 años), y los resultados muestran que existe un incremento en la frecuencia de pacientes dentro del grupo de los 41 a 50 años; lo que nos indica que la edad promedio al diagnóstico está disminuyendo en las mujeres mexicanas con cáncer de mama. En comparación con otros estudios, en este trabajo se encontró que el rango utilizado para definir el grupo de edad de las mujeres muy jóvenes igualmente ha disminuido y que el número de casos de cáncer de mama en edades tempranas la tendencia va en aumento.^9,17,18

Al comparar los subtipos moleculares de cáncer de mama, con los diferentes grupos de edad, nuestro análisis muestra que las mujeres mexicanas con cáncer de mama menores de 40 años, presentan un riesgo mayor de tener un subtipo tumoral triple negativo, basal y HER2+, mientras que los tumores luminal A se encuentran con mayor frecuencia en pacientes mayores de 40 años. Por otro lado, en nuestro estudio se muestra que el riesgo de presentar tumores con un grado histopatológico III aumenta en pacientes menores de 40 años, las cuales tienden a presentar subtipos moleculares de cáncer de mama más agresivos.

Un estudio realizado en Estados Unidos en población de mujeres con cáncer de mama de origen étnico caucásico, afrodescendiente e hispano, con edades menores de 50 años, de 50 a 64 años, y mayores de 65 años mostró que los casos luminal B, Triple negativo y HER2+ presentaban mayor probabilidad de encontrarse en mujeres jóvenes al momento del diagnóstico en comparación con los tumores luminal A.^9,17,18

Datos más recientes, consultados de la base de datos del Registro de Cáncer de California, muestran que, en las poblaciones hispanas, no hispanas blancas, no hispanas negras y no hispanas de Asia o de las islas del Pacífico tiende a aumentar la incidencia de carcinomas de mama más agresivos con altas proporciones de tumores negativos para los receptores hormonales en mujeres menores de 50 años de edad.¹⁹ Por otro lado, otro reporte reciente mostró una mayor frecuencia del subtipo luminal A en pacientes jóvenes (< 50 años) y muy jóvenes (< 35 años) en la población asiática; inclusive, el subtipo molecular de tipo basal fue menos frecuente en su población de mujeres jóvenes.²⁰ Estos resultados contrastantes con respecto a la prevalencia de los subtipos moleculares del cáncer de mama destacan la importancia de las diferencias étnicas (antecedentes genéticos y estilo de vida) en la carcinogénesis de mama, en particular con la incidencia de tumores triple negativo, lo que sugiere que los subtipos que expresan o no receptores hormonales son etiológica y biológicamente distintos.^19,20

Actualmente, todos los reportes sugieren que existe un predominio de entidades etiológicamente distintas que afectan a las mujeres jóvenes, las cuales se asocian con un mayor riesgo del desarrollo de tumores más agresivos.^21,22 Por lo cual, se enfatiza en la importancia de tener una mejor comprensión de la influencia que ejercen los factores epidemiológicos sobre el cáncer de mama con el fin de ayudar a los ensayos médicos a predecir y reducir la mortalidad de los tipos de tumores más agresivos del cáncer de mama que ahora lamentablemente afectan de manera predominante a las mujeres jóvenes. La diversidad y eficacia de las terapias actuales que se ofrece a cada subgrupo de pacientes con cáncer de mama, podrían ser modificados en blancos terapéuticos más específicos con el fin de mejorar los resultados clínicos y reducir los efectos adversos.

Conclusiones

En comparación con lo reportado en otros estudios, la incidencia de cáncer de mama en el occidente de México en el grupo de pacientes entre los 41 y 50 años fue alta; además de que se observó un porcentaje relativamente alto (aproximadamente del 10%) de las pacientes con cáncer de mama en el grupo de mujeres menores de 40 años. Todos estos resultados indican que la edad media de mujeres afectadas por esta patología está disminuyendo al menos en nuestra población. En general, en las mujeres mexicanas los subtipos de cáncer de mama más prevalentes en los últimos años registrados en el estudio (2011 al 2014) fueron los luminales (A o B), seguido por el subtipo triple negativo y el HER2+, estos últimos con una tendencia notable a aumentar. Entre estos resultados cabe destacar la alta incidencia de los subtipos moleculares más agresivos en las mujeres jóvenes; resaltando de igual manera que el porcentaje de pacientes con tumores de grado histológico III se correlacionó inversamente con la edad de las pacientes con cáncer de mama, lo que además señala que la implementación de nuevos algoritmos en la detección y manejo en nuestro país es necesaria para el reconocimiento temprano de esta enfermedad.

Conflicto de intereses

Los autores han completado y enviado la forma traducida al español de la declaración de conflicto potencial de intereses del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas, y no fue reportado alguno que tuviera relación con este artículo.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.