La innovación sensorial para detección no invasiva del cáncer de mama

El diagnóstico del cáncer mediante COV

Es necesario resaltar que los COV emitidos por los individuos son distintos entre ellos, debido a variables incontrolables, como la edad, la dieta, el género, el estilo de vida, el estado fisiológico y genético de las personas. Estas y otras variables tienen impacto directo en el olor corporal, por lo cual este último puede considerarse como una huella química aromática individual,^20,21 razón por la cual es posible el diagnóstico de cualquier enfermedad, incluyendo el cáncer, a través del análisis y monitoreo de COV específicos.

Datos históricos indican que los antiguos egipcios y los alquimistas ya los utilizaban para diagnosticar enfermedades. En los últimos años del siglo pasado se retomó la detección de COV asociados a distintas enfermedades, entre ellas el cáncer, particularmente el CaMa, y se comenzó con el uso perros que fueron conocidos como perros detectores. Estos animales tienen la capacidad de oler los COV del cáncer (por ejemplo: del cáncer de pulmón, mama, colon y recto, próstata, cervicouterino y ovario) en muestras de orina, sangre, aliento y tejido.^22,23 A pesar de lo sorprendente que esto pueda resultar, hay que destacar que, al igual que en el cáncer, los perros pueden detectar armas, narcóticos y humanos en siniestros con gran precisión.

La investigación aplicada de este abordaje que resulta un tanto ortodoxa, resurgió de la idea que, por primera vez en 1989, Williams y Pembroke propusieron para detectar el cáncer a través de los COV. La propuesta resultó de la observación, que para muchos es poco científica, cuando una paciente de 44 años presentó un melanoma maligno en el brazo izquierdo determinado por escisión quirúrgica. Ella notó que su perro, de la raza border collie, olía con constancia su brazo izquierdo y no le llamaba la atención su brazo derecho. Esto le provocó interés y tras acudir con el médico y realizarse el estudio histopatológico se identificó que en esa extremidad la mujer tenía una la lesión invasora. El comportamiento del animal le ayudó a la detección de la lesión, por lo que pudo tener tratamiento oportuno y salvar la vida.²⁴

En términos bioquímicos, el hallazgo realizado por el border collie podría traducirse como el cambio que ocurrió en la síntesis de proteínas aberrantes que era emitida como olor único por la lesión tumoral, el cual no era detectable por el humano, pero sí fácilmente por las células del rinocéfalo del perro, por lo que se han considerado como una posibilidad para el diagnóstico del cáncer, además de otras enfermedades, y en situaciones criminalísticas. Dentro del campo de la criminalística, la odorología es una técnica científica pericial que se encarga del estudio del mecanismo de formación de la huella olorosa, así como de los medios y métodos empleados para su capacitación, conservación y posterior comparación con las impresiones olorosas de los sospechosos de un delito en investigación. En la actualidad, la odorología es aceptada científicamente, se aplica rutinariamente en algunos países europeos, como Italia y Francia, para la detección de olores en siniestros y aspectos policíacos, y ha sido apoyada, en su mayoría, por los perros. Por tal razón, estas narices biológicas deben pasar por entrenamientos para que conozcan lo que se desea detectar. Parte de los entrenamientos se llevan a cabo con aromas referenciales, lo que implica conocer parte de los componentes naturales que se encuentran en las muestras en estudio. En la actualidad, los estudios científicos indican que realmente los perros no detectan el cáncer, sino los COV emitidos por las células tumorales.

La detección del melanoma fue hecha directamente por el olfato del perro y demostrada por el estudio histopatológico, sugiriendo que las proteínas aberrantes eran las implicadas en la generación del olor del tumor. La hipótesis surgió a partir de una serie de publicaciones no científicas, en las cuales se hacía mención al hecho de que los perros tienen la capacidad de olfatear la presencia de células cancerosas. Lo anterior despertó el interés de la comunidad científica, demostrándose que el olfato canino tiene la habilidad de filtrar las variaciones individuales, al enfocarse solo en la huella química de la enfermedad. A pesar de que los perros han demostrado ser una herramienta útil para la detección no invasiva, móvil y en tiempo real del cáncer de mama, alcanzando porcentajes de sensibilidad y especificidad superiores al 80%, el uso de animales dentro del área clínica para el diagnóstico de enfermedades aún presenta una serie de cuestiones éticas y de confinamiento por resolver.

Para darle un toque mayor de confiabilidad, el reto fue demostrar qué o cuáles son los compuestos que los cánidos detectan y asocian al paciente. De esta manera, mediante el uso de una técnica analítica como estándar de oro, capaz de detectar una molécula en una mezcla de un billón de moléculas (detección de un objeto en un radio de 10 km) mediante el cromatógrafo de gases, es posible detectar estos COV. Por lo tanto, en la actualidad diversos grupos de investigación de primer mundo están utilizando este tipo de pruebas de laboratorio para la detección de diversas enfermedades, entre ellas diversos tipos de cáncer.^25,26,27 Por lo anterior, una de las nuevas investigaciones científicas se ha enfocado en la detección e identificación de los COV asociados al cáncer de mama.

InnoBRAndo y el biomimetismo en el cáncer

La constante búsqueda para adaptar las soluciones que proporciona la naturaleza a los retos y problemas que se presentan en un proceso productivo, tecnológico u organizacional, es llamada biomimesis o biomimetismo, y permite identificar en un enfoque alternativo y altamente poderoso a los COV como herramienta para la identificación de las enfermedades.

Desde hace varios años, un sinnúmero de reportes están mostrando que el CaMa, al igual que cualquier otro tipo de cáncer, presenta COV (Cuadro II) y que estos pueden ser detectados mediante la exhalación o aliento de las pacientes.^28,29 Sin embargo, la información de los COV asociados al CaMa aún permanece en secreto de propiedad (patentes en proceso) para su uso en la miniaturización de sistemas y puestas de nanopruebas para utilidad comercial. En su mayoría, los reportes muestran una gran variabilidad de datos, lo cual puede ser el resultado de cómo fue tomada la muestra, que en muchas ocasiones no se menciona pero que comúnmente se realiza mediante una prueba no invasiva, conocida como la exhalación (exhalómica). Los resultados sugieren que la detección de trazas de COV no específicos del tejido de mama provienen de los pulmones resultando de la combinación de gases.

Cuadro II. Hallazgos científicos de los compuestos orgánicos volátiles en la detección del cáncer de mama

En dicha carrera de investigación buscando alternativas viables, nuestro grupo está interesado en el desarrollo e implementación de tecnología utilizada por el FBI/CIA para la identificación mediante COV de una prueba diagnóstica y/o de tamiz del CaMa en sus primeras etapas, que posea alta sensibilidad y especificidad, evitando el dolor, la pena e incomodidad a las pacientes y manteniendo la intimidad de la autoexploración, pero que pueda gozar de gran precisión (Fig. 2). En los primeros acercamientos al desarrollo de un detector de COV para cáncer ginecológico, nuestro equipo multidisciplinario conformado por entrenadores certificados de perros detectores, patólogos, clínicos, cirujanos, epidemiólogos, diseñadores, estudiantes de pre y posgrado, químicos analistas, tecnólogos y especialistas en la industria de minas e industrias extractivas, entre otros, ha incursionado en el campo de la oncometabolómica con resultados de interés que han indicado la posibilidad de obtener los COV asociados al cáncer ginecológico sin un procedimiento invasivo. Estos resultados hacen imaginar la creación de un dispositivo colector simple no electrónico, que pueda ser determinante para capturar los COV emitidos por las células tumorales, y más aún por lesiones pequeñas (por ejemplo, el volumen de una mama es aproximadamente 10 cm³). Por ahora podemos mencionar que el programa de detectores caninos en nuestro medio es una realidad, además de contar con información en términos de COV para definir el olor del cáncer ginecológico. Al menos, el cáncer de cérvix se caracteriza por emitir un gran espectro de compuestos alifáticos metilados junto con derivados de aminas. Se ha demostrado, además, que en otros tipos de cáncer como el CaMa, pulmón, colon, etc., también están presentes este tipo de compuestos alifáticos. Esto hace suponer que la implementación de narices inteligentes dirigidas a detectar COV específicos sería una alternativa de gran ayuda en el diagnóstico oportuno del cáncer de mama, lo cual genera una nueva área de oportunidad.³⁰

Figura 2. Innovación para la detección y diagnóstico del cáncer de mama.

Uno de los prototipos más recientes y destacados para la detección del cáncer, iniciado por el Instituto Tecnológico de California en Estados Unidos (CALTECH, USA) y continuado en el Instituto de Nanotecnología Russell Berrie (con apoyo financiero para investigación del gobierno israelí y de la industria farmacéutica), es el dispositivo o nariz electrónica Nanosensor Array Intelligent. Con este dispositivo se han obtenido firmas metabolómicas para cada subtipo de cáncer de mama, además de su aplicación para más de 15 enfermedades³⁰ y la identificación de COV en tejidos con determinadas mutaciones.

Entre estas investigaciones destaca también el trabajo del grupo de Phillips et al., quienes desde el 2010 están enfocados en la identificación de los COV que caracterizan al cáncer de mama en muestras de aliento. Para el desarrollo de este tipo de pruebas se requiere un sistema capaz de seguir o captar el largo y sinuoso camino que los COV recorren de la masa tumoral al torrente sanguíneo, viajando por todo el cuerpo hasta su salida por los alveolos pulmonares. El diseño del grupo de Phillips se basa en un sistema colector de aliento acoplado a un cromatógrafo de gases-espectrómetro de masas que permite el análisis de los COV en tiempo real. Este grupo pionero ha identificado posibles biomarcadores volátiles para el cáncer de mama, entre los que destacan: alcanos, alcanos metilados y derivados del benceno, los cuales han permitido la discriminación entre casos y controles con sensibilidades y especificidades superiores al 70%.^32,33 Los avances en el entendimiento y conocimiento del metaboloma o volatoloma sin duda es una bola de nieve. La aplicación en distintas enfermedades proveerá nuevas alternativas para detección y seguimiento con la nobleza más importante que implica evitar lo más posible, el dolor y el miedo en los pacientes.

Finalmente, entre los distintos enfoques para la detección del cáncer de mama, y del cáncer en general, actualmente destacan diversas técnicas y herramientas. Entre estas se encuentran aquellas basadas en las técnicas de imagen convencionales. La nueva generación de pruebas sería la de aquellas que no utilizan radiación y evitan el dolor generado por la compresión de la mama durante la mastografía, así como las innovaciones que mimetizan el sentido del olfato para la discriminación no invasiva de los compuestos orgánicos volátiles asociados al cáncer (Fig. 3). Los sistemas alternos para la detección del CaMa son MEIK y MARIA, los cuales se basan en el uso de la impedancia eléctrica para detectar la masa celular de interés. Uno de ellos el sistema de tomografía de impedancia electroquímica 3D MEIK desarrollado en Rusia, el cual es una herramienta no invasiva para la detección del cáncer de mama. A diferencia de las otras técnicas de imagen, con el MEIK no se expone a la paciente a radiación ionizante; sin embargo, los resultados obtenidos en la primera evaluación clínica que se realizó con esta herramienta no mostraron diferencia significativa en la sensibilidad de detección del CaMa con respecto a las técnicas de mastografía y ultrasonido para la detección de la masa tumoral. El MEIK consiste en un método que utiliza una sonda de exploración portátil que permite la obtención de imágenes 3D del tejido mamario. La sonda mide la corriente eléctrica que viaja por la mama, esta corriente ha sido previamente emitida por un electrodo que se coloca bajo la axila de la paciente. La imagen se produce a partir de las mediciones de impedancia eléctrica (aprovechando que las células cancerosas presentan una menor impedancia) las cuales permiten hacer la detección.³⁴

Figura 3. Técnicas y herramientas para el diagnóstico no invasivo del cáncer de mama.

Por su parte, MARIA es otra herramienta diseñada para el diagnóstico clínico no invasivo del cáncer de mama. Es un sistema de imagen que se obtienen con el uso de microondas que opera en un rango de 3 a 8 Gigahertzios (GHz) y utiliza la recopilación de datos multiestáticos para obtener imágenes tridimensionales. Este equipo está compuesto por 200 antenas que transmiten las señales generadas por los cambios en la velocidad y propagación de las ondas de radio en respuesta a la presencia de tejido tumoral. En la primera evaluación clínica los resultados obtenidos con MARIA mostraron una sensibilidad ≥ 74%, además de mayor precisión en el diagnóstico de tejido mamario denso (mujeres jóvenes ≤ 30 años), en comparación con las técnicas de imagen convencionales como la mastografía y el ultrasonido. Sin embargo, ya que los resultados de imagen obtenidos por MARIA se basan solo en las propiedades dieléctricas, es decir, en la baja conductividad eléctrica de los tejidos sano y maligno, sus resultados no son del todo confiables debido a los falsos positivos y falsos negativos que se producen cuando los valores de la constante dieléctrica no se encuentran dentro de los rangos que permiten discriminar entre un estado de salud sano y la presencia de cáncer.³⁵ Los sistemas de salud y las campañas de prevención, detección y diagnóstico del cáncer de mama necesitan liberar urgentemente a las mujeres, sin excluir a los varones que también padecen dicha enfermedad, de la vergüenza, el miedo, la angustia y el dolor físico y emocional que implica acudir al médico. Lo anterior se logra dando apertura a las nuevas tecnologías que permiten la detección sin dolor y ofrecen resultados con mayor precisión y sensibilidad que los métodos convencionales.

La innovación es necesaria para otorgarle comodidad al paciente, respetar su intimidad y ofrecer detección que no necesariamente excluya los métodos convencionales, sino que se convierta en una herramienta de tamizaje previo para ampliar la cobertura, ofrecer pruebas sin dolor y disminuir los costos asociados al sobrediagnóstico y los falsos negativos.

El cáncer de mama es una enfermedad que palpa el medico, pero el paciente es quien siente las molestias a la par que los familiares, pero es, además, una enfermedad que puede olerse y es esa huella química la que InnoBrando el nuevo sistema tipo brassier no invasivo que colecta y concentra los COV sin causar dolor, sin importar la carga genética ni el estilo de vida de la persona. Por delante queda determinar qué rutas y procesos celulares son activados de manera temprana y lo que aún parece imposible es la determinación de cuándo inicia la masa tumoral. Una nueva era de innovación se hace indispensable para el reto que implica la detección oportuna de esta neoplasia. Ante este panorama, un plan de mejora promisorio sería la detección de los COV que se emiten a través de la piel suprayacente del tejido mamario, utilizando el olfato de perros entrenados y verificado por cromatografía de gases, cuya sensibilidad y especificidad para detectar cáncer a través de los COV característicos es mayor al 90%. Lo anterior permitiría ofrecer mayor cobertura de detección a la población vulnerable y a menor edad a la que actualmente se comienza la tamización, de acuerdo con la norma. Así, el método analítico no solo funcionaría para detectar el perfil de COV, sino también para validar la prueba biotecnológica o la capacidad de los perros detectores para hacer tamizaje masivo. El incremento en el conocimiento del problema y su afectación psicosocial, la aceptación de nuevas propuestas, la participación de proveedores de los sistemas de salud, así como de fuentes de financiamiento, ofrecerían nuevas perspectivas a la calidad de vida de los pacientes afectados por este tipo de neoplasia.