Envíe este artículo por correo electrónico Introducción
La hemofilia adquirida es una enfermedad ocasionada por la formación de anticuerpos contra los factores de la coagulación, que disminuyen su actividad o aceleran su aclaramiento, ocasionado hemorragias de distinta magnitud. El anticuerpo más común es el dirigido contra del factor VIII. A diferencia de las formas congénitas, esta enfermedad suele presentarse con hematomas extensos en la piel, las mucosas y los tejidos blandos (Fig. 1).1,2,3,4,5,6
Figura 1. Mentefacto conceptual con generalidades de hemofilia adquirida.
TP: tiempo de protrombina; TTPa: tiempo de tromboplastina parcial activado.
La mayoría de los pacientes con hemofilia adquirida son mayores de 65 años. En el 50% no se encuentra una causa bien establecida, y en el resto la hemofilia se presenta en el contexto de enfermedades autoinmunitarias, malignidad, consumo de fármacos o posparto. En el cuadro I se muestran las causas que pueden estar asociadas a hemofilia adquirida.1,4,7,8,9,10
Cuadro I. Patologías asociadas a la hemofilia adquirida
| – Idiopática |
| – Embarazo |
| – Enfermedades autoinmunitarias: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, arteritis de la temporal, síndrome de Sjögren, anemia hemolítica autoinmunitaria, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves e hipotiroidismo |
| – Neoplasias malignas: tumores sólidos, neoplasias hematológicas y cáncer de próstata |
| – Medicamentos: sulfamidas, fenitoína, cloranfenicol, metildopa e interferón alfa |
| – Trastornos dermatológicos: psoriasis y pénfigo |
| – Enfermedades respiratorias: asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica |
| – Enfermedades neurológicas: miastenia grave |
| – Diabetes |
| – Infecciones por virus de las hepatitis B y C |
*Reportes de caso.
La incidencia reportada es de 0.2-1 caso por millón, por lo que el médico debe tener una alta sospecha para el diagnóstico y el inicio rápido del tratamiento adecuado, ya que la presentación puede ser muy variable, incluso con hemorragias que ponen en peligro la vida del paciente (mortalidad del 7.9-22%). El tratamiento consiste en hemotransfusión y control de la hemorragia.4,11,12,13
El tratamiento inmunosupresor ha evolucionado a lo largo del tiempo; en reportes de casos se ha propuesto el uso de prednisona y de ciclofosfamida.14 También se han reportado casos tratados con una combinación de prednisona, ciclofosfamida y vincristina.15 Más recientemente se introdujo el rituxumab como opción de tratamiento, con una remisión comparable a la lograda con la ciclofosfamida.7 A pesar del creciente aumento del uso de rituximab, la primera línea de tratamiento que se sigue recomendando es prednisona más ciclofosfamida.16
El método para la detección de inhibidores es el Bethesda, que se reporta en Unidades Bethesda por mililitro (UB/ml). Una UB se define como la cantidad de anticuerpos que neutralizan el 50% de la actividad de los factor VIII o IX en plasma. Se consideran positivos los títulos >0.6 UB/ml. Para pacientes con títulos >5 UB y con hemorragia grave se han propuesto diversos tratamientos, como plasmaféresis, inmunoadsorción, inmunoglobulinas y anticuerpos policlonales de oveja, que podrían iniciarse previo al uso de factor VIII. Actualmente se reconoce que la rápida inducción de la inmunosupresión es crucial en el tratamiento. El tratamiento inmunosupresor debe mantenerse hasta que el inhibidor esté indetectable.10,17,18
A continuacion se presenta un caso clínico de hemofilia adquirida con características típicamente descritas, con el objetivo de que su conocimiento sea de utilidad al clínico para el diagnóstico temprano y el tratamiento oportuno y eficaz de esta enfermedad.
Caso clínico
Mujer de 65 años, sin antecedentes importantes, que inició con hematoma en el muslo izquierdo, no asociado a traumatismo, con extensión al glúteo y la región dorsal homolateral; posteriormente presentó hematoma en el cuello y el hombro izquierdo con extensión dorsal y hematoma en el brazo izquierdo. Asimismo presentó astenia, adinamia y disnea de pequeños esfuerzos. Los estudios de laboratorio mostraron anemia (hemoglobina 7.1 g/dl, hematocrito 21%, volumen corpuscular medio 91 fl, hemoglobina corpuscular media 29.6 pg) y tiempos de coagulación prolongados (tiempo de tromboplastina parcial activado [TTPa] 100 segundos), con tiempo de protrombina e INR (International Normalized Ratio) dentro de parámetros normales (17 y 1.2 segundos, respectivamente), por lo que se realizaron pruebas de dilución con plasma sin corrección del TTPa (1:2, 76.6 segundos; 1:4, 60 segundos; 1:8, 45 segundos), evidenciando la presencia del inhibidor. El diagnóstico se confirmó con la disminución del factor VIII (1%) y la presencia de inhibidor del factor VIII (256 UB). Se descartaron otros trastornos de la cogulación (anticoagulante lúpico, anticuerpos antinucleares y anticardiolipinas negativos). Se descartó la presencia de etiología neoplásica mediante marcadores tumorales negativos (CA-125, antígeno carcinoembrionario y CA 19-9 negativos) y por la ausencia de lesiones tumorales en la tomografía simple y contrastada de cráneo, tórax, abdomen y pelvis. Ya que la paciente refería xeroftalmia de larga evolución, se descartó síndrome de Sjögren (anti-Ro 11.70 y anti-La 1.80 negativos). También se descartaron causas infecciosas (serologías para virus de la inmunodeficiencia humana y para virus de las hepatitis B y C negativas). Se inició tratamiento con prednisona a dosis de 1 mg/kg de peso al día y ciclofosfamida a dosis de 750 mg/kg de peso, en toma única, con administración de mesna al 60% de la dosis de ciclofosfamida.
Durante su evolución intrahospitalaria presentó hemorragia de tracto digestivo alto manifestada por melena, así como hemartrosis de codo izquierdo corroborada por ultrasonografía, por lo que requirió tratamiento con concentrado de complejo de protrombina activado (CCPa) a dosis de 6000 UI/12 h durante 48 horas para control de la hemorragia. Posteriormente se indicó rituximab a dosis de 375 mg/m2 semanales por cuatro dosis, con mejoría clínica e incremento de los valores de hemoglobina y reducción del TTPa desde la primera semana de tratamiento. A las 8 semanas de tratamiento, los niveles de factor VIII fueron del 11% y los de inhibidor fueron de 4.5 UB. A pesar de no haber alcanzado las metas de tratamiento a las 8 semanas, la paciente se encontró libre de complicaciones hemorrágicas.
Discusión
La sospecha clínica de hemofilia adquirida surge a partir de una hemorragia aguda, la cual es la manifestación inicial en el 83% de los casos, presentándose con equimosis (82%) y hematomas en los tejidos blandos (65%), y en menor grado como hemorragia gastrointestinal (29%), urinaria (12%) o intracraneal (2%). La hemartrosis es la presentación menos frecuente (3%). La clave del diagnóstico es la presencia de un TTPa prolongado que no se corrige con pruebas de dilución con plasma y un tiempo de protrombina dentro de los parámetros normales, lo que sugiere la presencia del inhibidor, y se corrobora con la disminución del factor VIII y la evidencia de los inhibidores de este.2,3
Ante un caso de hemofilia adquirida se deberá buscar siempre la condición médica asociada a la formación de inhibidor. Sin embargo, ninguna de las causas más comunes ya mencionadas se encontró en la paciente, lo que coincide con lo descrito en la literatura de que la forma idiopática es la más común. En el caso de las neoplasias, estas pueden no encontrarse en el momento del diagnóstico, pero hallarse después en algún momento del seguimiento.3,9
El tratamiento de la hemofilia adquirida se centra en tres aspectos importantes: 1) control de la hemorragia aguda, 2) erradicación de los inhibidores y 3) tratamiento de la enfermedad precipitante. En este caso, a la paciente se le otorgó tratamiento hemostático como terapia puente para el control de la hemorragia, ya que cursó con indicaciones para su uso: sangrado mayor, disminución significativa de la hemoglobina y cuantificación de inhibidores >10 UB. La terapia puente se basó en la aplicación de CCPa a dosis de 100 UI/ kg/12 h. Con el uso de CCPa se ha reportado el control total de la hemorragia en mas del 90% de los casos de hemofilia adquirida.19
En cuanto a la erradicación de los inhibidores, en primer lugar se utilizó una combinación de prednisona (1 mg/kg al día) y ciclofosfamida (750 mg/kg); este esquema ha demostrado una remisión del 60-80% de los casos en 40 días. Como tratamiento de segunda línea se otorgó rituximab (375 mg/m2, en aplicación semanal, 4 dosis), el cual ha demostrado lograr la remisión completa en 8 semanas, comparable al uso de ciclofosfamida. Se describen como factores predictores de mal pronóstico la edad >65 años, la plaquetopenia <1.5 × 1011/l y la falta de respuesta al tratamiento (Cuadro II).3,4,8
Cuadro II. Comparación del caso clínico con los reportes de la literatura, indicando los factores de mal pronóstico
| Característica | Reporte en la literatura | Factores de mal pronóstico | Factores presentes en nuestra paciente |
|---|---|---|---|
| Edad de presentación | Adultos mayores |
> 65 años | 65 años |
| Etiología | Idiopática 52-60% |
- | Idiopática |
| Manifestación clínica | Equimosis 82% |
Hemorragia mayor | Equimosis |
| Diagnóstico por laboratorio | Prolongación del TTPa que no se corrige con plasma | - | TTPa 100 s |
| Disminución de la actividad del factor VIII | Factor VIII < 1% | Factor VIII 1% | |
| Presencia de inhibidores del factor VIII | Inhibidores del factor VIII > 20 UB | Inhibidores de factor VIII 256 UB | |
| Plaquetas normales o disminuidas | Plaquetopenia < 150 000/µl | Plaquetas 291 k/µl | |
| Tratamiento hemostático (terapia puente) | Factor VII recombinante |
- | CCPa |
| Tratamiento de erradicación de inhibidores | Prednisona |
Falta de respuesta a tratamiento | Ciclofosfamida + prednisona |
CCPa: complejo de protrombina activado; TTPa: tiempo de tromboplastina parcial activado.
El tratamiento inmunosupresor logra la remisión de la enfermedad en un 60-80% de los casos en un periodo de días a meses. En un estudio realizado por Tiede et al.11 en 2015, los pacientes con actividad del factor VIII ≥1 IU/dl, como nuestra paciente, alcanzaron mayores tasas de remisión parcial (77% tras 24 días de tratamiento inmunosupresor) que los pacientes con actividad del factor VIII <1 IU/dl (77% en 43 días). La concentración de inhibidores >20 UB es un predictor de mal pronóstico con falta de respuesta completa a tratamiento. La concentraión del inhibidor fue el principal dato de mal pronóstico de nuestra paciente.
A pesar de la extensa literatura existente, no está claro cuándo debe evaluarse la respuesta inicial a la inmunoterapia de primera línea para su cambio, ni cada cuánto tiempo debe hacerse el seguimiento. No obstante, se sugiere que esto debe ser normado de acuerdo con la evolución o los datos de gravedad en cada paciente. Existe evidencia fuerte para recomendar el inicio inmediato del tratamiento inmunosupresor.
Conclusiones
El caso clínico presentado pretende ejemplificar una patología de baja incidencia, en la que se requiere una alta sospecha diagnóstica para brindar un tratamiento oportuno, por lo que su conocimiento es indispensable. El abordaje debe incluir el control de la hemorragia, la búsqueda de la etiología (descartando las principales causas de neoplasias malignas de acuerdo con la edad y el sexo) y el inicio inmediato de la inmunosupresión para disminuir los niveles de inhibidor y prevenir desenlaces fatales.
Conflicto de intereses
Los autores han completado y enviado la forma traducida al español de la declaración de conflictos potenciales de interés del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas, y no fue reportado ninguno relacionado con este artículo.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Referencias
1. Franchini M, Mannucci PM. Acquired haemophilia A:a 2013 update. Thromb Haemost. 2013;110(6):1114-20.
2. Kessler CM, Knöbl P. Acquired haemophilia:an overview for clinical practice. Eur J Haematol. 2015;95:36-44.
3. Huang SY, Tsay W, Lin SY, Hsu SC, Hung MH, Shen MC. A study of 65 patients with acquired hemophilia A in Taiwan. J Formos Med Assoc. 2015;114(4):321-7.
4. Sarah L, Prantik D, Gary B. Systemic therapy in acquired haemophilia —a single institute experience. Ulster Med J. 2016;85(3):187-92.
5. Collins P, Baudo F, Knoebl P, Lévesque H, Nemes L, Pellegrini F,
6. Baudo F, Collins P, Huth-Kuhne A, Levesque H, Marco P, Nemes L,
7. Wiestner A, Cho HJ, Asch AS, Michelis MA, Zeller JA, PeerschKe EIB,
8. Zeng Y, Zhou R, Duan X, Long D. Rituximab for eradicating inhibitors in people with acquired haemophilia A. Cochrane Database Syst Rev. 2016;7(7):CD011907.
9. Sheth C, Gill A, Sekhon S. Life-threatening hemorrhage from acquired hemophilia A as a presenting manifestation of prostate cancer. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2016;6(4):32461.
10. Franchini M, Gandini G, Di Paolantonio T, Mariani G. Acquired hemophilia A:a concise review. Am J Hematol. 2005;80(1):55-63.
11. Tiede A, Klamroth R, Scharf RE, Trappe RU, Holstein K, Huth-Kühne A,
12. Grahammer F, Fischer KG. Successful immunoadsorption of life-threatening bleeding in factor VIII inhibitor disease, but no long-term remission with anti-CD20 treatment. BMJ Case Rep. 2015;2015:10-3.
13. Franchini M, Capra F, Nicolini N, Veneri D, Manzato F, Baudo F,
14. Lee JJ, Chung IJ, Park MR, Yang DH, Cho AH, Ryang DW,
15. Lian ECY, Villar MJ, Noy LI R-DZ. Acquired factor VIII inhibitor treated with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone. Am J Hematol. 2002;69(4):294-5.
16. Charlebois J, Rivard GE, St-Louis J. Management of acquired hemophilia A:review of current evidence. Transfus Apher Sci. 2018;57(6):717-20.
17. Lassila R. Management of coagulation factor VIII (FVIII) inhibitors. Thromb Res. 2019;181(January):S60-1.
18. De Moerloose P, Fischer K, Lambert T, Windyga J, Batorova A, Lavigne-Lissalde G,
19. Kruse-Jarres R, Kempton CL, Baudo F, Collins PW, Knoebl P, Leissinger CA,
Cómo citar este artículo:
Olvera-Acevedo A, Carreño-Pérez P, Zaldívar-López N, Medina-Fonseca B, Duarte-García A. Hemofilia adquirida: caso clínico de hemorragia por inhibidores contra el factor VIII. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2020;58(6):728-733.